体外诊断试剂临床试验指导原则(征求意见稿)统计学探讨-20181214

在《乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸定量检测试剂注册技术审查指导原则》、《丙型肝炎病毒核糖核酸测定试剂注册技术审查指导原则》中体现了第②点的思路。HBV、HCV的存在不同的基因型，比如HBV有A、B、C、D等分型，HCV也有6个基因型，各种基因型（亚组人群）最好能够收集一定的样本。可能有部分试剂可以通过不同的被测物来检测，比如HBV或HCV可以采集血清或者血浆进行检测，则两者都应该有一定的例数。

多数情况下，一个临床试验对应一个主要验证目的，为了这一个主要验证目的来计算临床试验所需样本量。但是当临床试验包含两个或者多个主要验证目的的时候，需要分别对每一个主要验证目的计算样本量，并取最大值或者样本量之和作为本试验的样本量，则可以满足每一个主要验证目所需的样本量。征求意见稿的例子是同时证明考核试剂与同类产品的等效性、考核试剂与金标准诊断的准确性。由于两个验证目的所采用的的对比方法不同，需要分别计算考核试剂与同类产品的阳性符合率、阴性符合率，与金标准对比的灵敏度、特异度，所以需要分别计算样本量，根据试验设计取两者最大值或者两者之和，才能有效证明考核试剂与同类产品、金标准作对比时的准确性。

为了能够充分证明考核试剂的检测性能，定量检测试剂的临床试验样本应当尽量覆盖说明书声称的检测范围，特别是接近检测范围上限和下限的样本，以此证明考核试剂在检测范围内的准确性和可靠性。医学决定水平附近或灰区的样本是判断部分定性检测试剂检测性能的关键点之一。因为检测值直接关系到定性的判断，若有不可接受的误差，就有可能作出错误的判断，考核试剂就会有较高的误诊率或漏诊率。

2.3 偏倚的控制

原指导原则没有特定的章节叙述偏倚的控制，控制偏倚的要求散落在指导原则各个地方，比如第3页要求统一方案和操作方法、第5页要求采用同步盲法测试。在征求意见稿中有独立的章节对偏倚的控制提出具体要求，包括①提出盲法检测的步骤；②要求参比方法与考核试剂同步检测，并阐释原因；③充分考虑并控制试验的干扰因素；④要求临床试验全过程均应控制偏倚。

关于第①点要求，原指导原则中只是提出要采用盲法并强调盲法是“关键”，

但对于盲法并没有详细的要求和定义。每个人对于盲法的理解可能都是不一样的，所以在进行临床试验时所采用的盲法就各不相同。所以为了使临床试验更加规范、统一，在征求意见稿中将盲法的具体操作进行详细的描述：体外诊断试剂的比较研究试验中应对受试者样本设盲，并使检测顺序随机，以避免因操作者和检测结果的评价者知晓受试者的疾病诊断或对比试剂检测结果等信息而引入偏倚。在这一段描述中有两个重点：a)对受试者样本设盲；b)使检测顺序随机。

关于第②点同步检测，在原指导原则和征求意见稿中均有要求。在征求意见稿中增加描述同步检测的原因，强调同步检测的重要性，引起临床试验相关人员的重视。

以下为同步盲法检测的步骤，供读者参考。

申办方或统计单位对每一位受试者及其对应的每一份样本生成随机编号（每位受试者收集两份样本），形成随机表研究者A将样本分为两份，隐藏样本信息，分别对两份样本贴上上述的样本随机编号研究者B采用体外诊断试剂进行检测并记录结果研究者C采用参比方法或金标准进行检测并记录结果研究者A根据随机表样本研究者B、C的结果进行匹配、记录

第①、②点是对检测过程的偏倚控制，第③、④点是对其他重要影响因素的要求。比如各个临床试验中心尽量选择相同的仪器、统一临床试验操作和判定标准，以降低各个中心间的分析结果有统计学差异（即中心效应）发生的可能性。如果出现中心效应，则难以评价考核试剂检测的准确程度，不利于产品的注册上市。统计分析方法应当在方案设计时准确定义，在统计分析阶段应当按照方案规

定的统计分析方法执行。同一个参数可能可以通过多种统计方法计算得到，所以如果不按照方案执行，会被怀疑采用了有利于产品的统计方法，不能真实反映产品的检测准确性。上述只是需要控制偏倚的部分内容，在临床试验过程中有许许多多的影响因素需要充分考虑并进行合理控制。 三、 总结

相比原指导原则，征求意见稿的内容发生了比较大的变化，增加了许多规范和要求，从试验设计、执行、质控、统计等各方面提出要求，相信会使体外诊断试剂临床试验的质量得到较大的提升，使更多性能优良的体外诊断试剂获批上市，提升我国人民的生命健康质量。 参考文献

[1]国家食品药品监督管理总局，体外诊断试剂临床试验技术指导原则[S]，2014 [2] 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，体外诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）[S]，2018

[3] 国家食品药品监督管理总局，乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸定量检测试剂注册技术审查指导原则[S],2013

[4] 国家食品药品监督管理总局，丙型肝炎病毒核糖核酸测定试剂注册技术审查指导原则[S],2015

[5] 孙振球，徐勇勇等，医学统计学[M]. 第3版. 人民卫生出版社, 2013. [6]胡丽涛，王薇，王志国，回归和多元分析在参考物质互换性研究中的应用[J]，中国卫生统计，2012，29(3)：462-464

[7]H.Passing, W.Bablok, A New Biometrical Procedure for Testing the Equality of Measurements from Two Different Analytical Methods[J], J. Clin. Chem. Clin. Biochem, 1983, 21: 709-720