高变异药品的参比制剂校正的平均生物等效性试验

高变异药品的参比制剂校正的平均生物等效性试验

根据我们开展高变异药物（highly variable drugs，HVDs）生

物等效性试验的经验，介绍一下如何开展HVDPs的参比制剂校正的平均生物等效性（reference-scaled average bioequivalence，RSABE）试验。

1 预试验

如果没有关于试验用药（参比制剂和受试制剂）药代动力学参

数CVw的信息，最好先进行一个小样本的预试验，其目的是了解试验用药药代动力学参数的CVw。采用2×2交叉试验设计，两个周期分别服用参比制剂和受试制剂，药代动力学参数经对数转化后进行方差分析得到均方差根（root mean square error，RMSE），如果RMSE≥0.294（相当于CVw≥30%），则可以认为试验用药是HVDP?[2]；但是，如果参比制剂与受试制剂之间药代动力学参数的CVw差别较大，则不应采取此方法进行预试验。

如果预试验结果提示，所有药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-和Cmax）的CVw<30%，则试验用药不按HVDPs处理，采用ABE方法进行生物等效性试验；如果预试验结果提示，只要有一个药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-或Cmax）的CVw≥30%，则试验用药应该按HVDPs处理，采用RSABE方法进行生物等效性试验。

2 试验设计

以RSABE方法进行HVDPs的生物等效性评价，可采用以下两

种试验设计：

半重复、三周期、交叉的试验设计，即将受试者随机分为三组，

三组受试者三个周期的用药顺序不同，分别为TRR、RTR、RRT（仅重复使用参比制剂）。此试验设计仅可以得到参比制剂药代动力学参数的CVw，但不能得到受试制剂药代动力学参数的CVw，假如受试制剂和参比制剂之间药代动力学参数的CVw差异较大，则生物等效结论的可信度降低。

全重复、四周期、交叉的试验设计，即将受试者随机分为两组，

两组受试者四个周期的用药顺序不同，分别为TR、TR、RT、RT（重复使用参比制剂和受试制剂）。此试验设计较上述试验设计需要的样本量较少。但相对于半重复、三周期、交叉的试验设计，此试验设计周期延长，易造成试验成本增加、试验难以管理及数据脱落等问题。

3 样本量确定

在确定试验设计后，根据以下信息确定受试者例数：

显着性水平：5%。

检验效力：≥80%。

平均生物等效性界限：80.00%~125.00%。

T/R比率：受试制剂与参比制剂的实际差别，一般可采用

95%~105%，CVw较大时可采用90%~110%。

预试验结果：药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-或Cmax）中最大的

CVw。

目前，尚无RSABE试验样本量的计算公式，FDA认为样本量不应

低于24例，可参考有关文献确定受试者的入组例数。

4 生物等效性评价 对于HVDPs，判断受试制剂与参比制剂具有生物等效性，FDA和

EMA的评价标准和方法有所不同。

FDA要求满足如下两个条件：

1）的95%置信区间上限≤0，其中和分别为受试制剂与参比制剂药

代动力学参数（AUC0-t、AUC0-或Cmax）经对数转化后的群体均值；θ为校正的生物等效性的界值，，为FDA规定的常数，取0.25；为参比制剂药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-或Cmax）的个体内变异，亦即参比制剂药代动力学参数经对数转化后进行方差分析得到RMSE的平方。

2）受试制剂与参比制剂药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-或Cmax）

几何均数比值（geometric mean ratio，GMR）的估计值不超出80.00%~125.00%的范围。

FDA增加对GMR限制这一条件有利于增加医生和患者对药品的信

心。当CVw超过50%~60%时，第二个条件将成为主要应满足的条件，并且应

该增加受试者的例数。

FDA与EMA的评价标准和方法有以下不同：

1）对于受试制剂与参比制剂药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-或

Cmax）几何均数比值的90%置信区间，FDA的是不连续的，而EMA的是连续的。当CVw=30%时，FDA的90%置信区间为0.770~1.299，EMA的90%置信区间为0.800~1.250。

2）EMA认为RSABE方法只适用于Cmax，且前提是确信Cmax差别

较大时没有临床意义。

3）EMA规定常数k（即校正因子）为0.760，相当于药代动力学参

数（AUC0-t、AUC0-或Cmax）的取值为0.294；FDA规定为0.25，因此校正因子为0.893。

4）对于CVw<50%的HVDPS，FDA与EMA计算受试制剂与参比

制剂药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-或Cmax）几何均数比值90%置信区间的公式相同；但当CVw≥50%时，FDA依然使用同样的公式，而EMA将90%置信区间固定为0.6984~1.4319。

5）对于规定对GMR限制的条件，FDA认为是必要的，而EMA认

为并非那么重要，只有当试验样本量大、CVw接近50%时，其重要性才显示出来。

6）增加试验的样本量对FDA的标准影响较大，对EMA的标准影

响较小。