世卫报告解读八结核病研究与发展-中国疾病预防控制中心

世卫报告解读八：

结核病研究与发展

赵飞、胡冬梅、张灿有翻译 成君审校

关键信息

加强研究和发展是WHO2015年后全球结核病策略的三大支柱之一，将对加速结核病发病率和死亡率达到2035年目标起到关键性作用。在过去的几十年里，在开发新型结核病诊断技术、药品和疫苗方面已经做了很大努力，但仍然有更大的进步和投入。

虽然进入到WHO评价最后阶段的新型结核病诊断技术非常少，但结核病诊断领域的进展仍然卓有成效。正在开发中的技术包括快速诊断结核分枝杆菌、耐药结核分枝杆菌或结核分枝杆菌和耐药结核分枝杆菌联合感染。目前，基于分子技术的诊断方法（如核酸扩增）处于最领先的地位。

一个被称作GeneXpert Omni@的新诊断平台正处于开发阶段，通过使用Xpert MTB/RIF@设备可以进行结核分枝杆菌即时检测和利福平耐药检测。WHO将会在2016年对这一新型平台与现在的GeneXpert平台进行等效性评价。被称做Xpert Ultra@的新设备正在开发中，希望能替代Xpert MTB/RIF设备。Xpert Ultra检测设备将在2016年分两个阶段进行评价，第一阶段是替代现有的Xpert MTB/RIF检测设备，第二阶段是替代传统培养。

在2015年，WHO对三种诊断技术进行了回顾：一种是被称作LF-LAM的TB LAM（结核阿拉伯糖甘露糖脂），另两种是检测一线抗结核药的两种类似的新型线性探针检测（LAPs）。除了CD4细胞计数较低或患有严重疾病的HIV感染者外，LF-LAM不建议用作结核病的诊断（包括肺结核和肺外结核）。WHO将会在2016年上半年对现有LPAs使用的政策建议进行更新。

在某些特殊情况下，对MDR-TB患者推荐采用两种新药进行治疗。第一种是贝达喹啉，已经在2012年由美国FDA授权使用；第二种是德拉马尼，在2013

年11月由欧洲药品管理局授权使用。WHO分别在2013年6月和2014年10月发布了使用这两种药物治疗MDR-TB的临时指南。除此之外，仍有8种新型或重组的抗结核药物已经进入临床开发的后期。6年来，首次有一种候选抗结核药物进入到了I期临床试验阶段：TBA-354，是与德拉马尼和pretomanid同类的硝基咪唑类药物。

2014年公布了采用氟喹诺酮4个月方案治疗敏感性结核病的3个三期临床试验结果。WHO建议，这些缩短疗程的治疗方案与6个月的标准化治疗方案相比并没有体现出非劣效性。数个使用新的或/和重组药物治疗敏感结核和/或耐药结核病的新方案，都在进行一系列II期/III期临床试验。

最近在尼日尔和喀麦隆开展的两项针对MDR-TB短程化疗方案有效性的观察性研究显示：12个月的治疗方案对于既往没有用过二线抗结核药物的患者来说是有效的且耐受性良好。

15个候选疫苗正处于临床试验阶段。BCG和/或H4：IC31是否能够避免感染、M72是否能够避免患病正处于II期临床试验， M疫苗能否避免患病的III期临床试验，其有效性数据将很快获得。结核病疫苗研究和发展的重大改变包括：对将进入临床试验的疫苗采用更加严格的准入标准/机制；诱导T细胞外的免疫反应的疫苗；支持产生新理论、更好地将动物模型研究和人类研究数据进行结合的实验性医学研究。

2014年5月世界卫生大会所提出的消灭结核病策略的目标是要消灭结核病的全球流行。尽管从二十世纪90年代中期以来结核病预防、诊断和治疗已经取得了巨大进步，但要达到这一目标，需要2025年之前在研究和开发上有重要的技术突破；这才能使结核病发病率与历史水平比较起来加速下降成为可能。关键的部分包括：具有针对所有类型结核（潜伏感染、敏感结核病和耐药结核病）且可支付的短程、有效、良好耐受的治疗方案；对最重要的抗结核药物的耐药性进行及时检测的能力；有效的暴露后的疫苗。

全球结核病报告中将研究和开发作为一个章节已经是第五年了。本报告是对截止到2015年8月对新结核病诊断技术、药物和疫苗研发进展的汇总，都是基于最近公开发表的出版物和与遏制结核病伙伴组织相关工作组秘书处的交流。

一、 新结核病诊断技术

终止结核病策略的目标是，与2015年相比，到2035年结核病死亡人数下降95%，结核病发病率下降90%。为了达到这些目标，国家结核病规划首先需要实施充分优化现有结核病诊断技术的策略。同时也需要研发新的快速检测技术，以实现即时检测、并对所有的细菌学阳性肺结核患者开展药物敏感性检测。

1. 诊断方法进展回顾

虽然进入到高级评价阶段的新型结核病诊断技术非常少，但是结核病诊断领域的进展仍然卓有成效。截止到2015年8月，结核病快速分子生物学诊断方法的进展回顾见文后标彩色部分文字。结核病诊断技术的清单并不完整和详尽，但已经列出最近在UNITAID 和TAC（治疗行动组）报告中记录的诊断方法。利用分子生物学技术所开发的工作目前是最先进的，如核酸扩增技术（NAATs）。正在开发的技术包括检测结核、耐药结核、结核和耐药结核联合的检测技术。这些包括基于芯片的多通道诊断平台，可以同时检测大量的基因突变引起的耐药。但大部分正在开发的检测方法都只能在参比实验室或中级实验室水平应用，需要专门的设备和技术人员。

至少已经有3种技术商业化（英国的Genedrive， Epistern，印度的Molbio， Molbio Truela和中国的Ustar， EASYNAT），这些技术都是在显微镜水平。然而，到目前为止尚未对上述技术开展基于流行病学的多中心评价和/或实证研究，根据此类研究所获得的数据是WHO对这些技术进行评价和出台建议所必须的（图8.2）。评价性研究非常昂贵，因此急切地需要额外投入，加快新技术的研发进程，同时开展必要的评价研究。那些适合在低水平卫生系统中使用的检测方法应优先进行评价。FIND（创新型诊断技术基金会）仍是设计实施不同技术现场评价的领导者，但是其他利益相关者的参与和充足的资金投入也是急迫需要的。

一种被称作GeneXpert Omni@新型诊断平台正处于开发阶段。该平台旨在利用现有的Xpert MTB/RIF@设备对结核病进行即时检测和利福平耐药检测。与现有的其它即时核酸探测平台相比，这一装置更加小巧、轻便、便宜。该装置内置一块能够连续工作4个小时的电池，也可以提供一块连续工作12个小时的备用

电池。在2016年，WHO将对该平台与现在的GeneXpert平台进行非劣效性评价。

诊断工具的研发和实际使用仍然有巨大差距，其主要原因是技术研发后期的评估工作进展缓慢。在儿童结核病诊断、新药的敏感性检测、潜伏感染到活动性结核病的进展预测、治疗监测中痰培养的替代方法等方面研发仍然不够充分。WHO支持这些技术的研发和实施，这对实现终止结核病策略的目标至关重要。

2. WHO 2015年回顾的结核诊断技术

在2015年，WHO回顾了三种诊断技术：美国雅培公司开发的被称作LF-LAM的TB LAM；另外两种是新型的线性探针技术，一个由日本尼普洛公司开发，另一个由HAIN生命科技公司开发。

LF-LAM（美国雅培）

LF-LAM是一种侧流试验，已有多项研究对其在HIV感染者中的结核病检测进行评价。2015年，WHO指南制定小组在考虑该研究的系统综述的结果后建议：除可用于CD4细胞计数低或患有严重疾病的HIV感染者进行结核病检测外，不将LF-LAM用作结核病的诊断（包括肺结核和肺外结核）。建议的更多细节详见第五章。

新型的线性探针技术（尼普洛公司，MTBDR版本2）

对于该项新技术，WHO建议需要与现有技术进行详细的比较。如果被证实是非劣效性的（即等效的），那么WHO将会推荐该新技术。

在2008年，WHO支持采用线性探针技术对利福平耐药进行快速检测，这被认为是耐药结核病检测中的分子生物学革命。在未来推荐使用线性探针技术方面，还需要对GenoType@MTBDR检测方法和海恩生命科技（海恩检测v1）进行评估的证据。该种检测整合了检测利福平耐药的rpoB探针和异烟肼耐药的katG探针和inhA探针。HAIN科技后续已经开发了一种新型的MTBDR检测方法（HAIN检测v2）。

日本尼普洛公司已经开发了一种与HAIN类似的线性探针方法，该方法于