第24章 肾综合征出血热（周宝森）

第二十四章 肾综合征出血热

20世纪二、三十年代，世界上发现了一类以“出血热”命名的自然疫源性疾病。因其病原均为病毒，统称病毒性出血热（viral hemorrhagic fever, VHF）。其中存在伴有因肾脏受损引起的症候群的一类“出血热”，称肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome, HFRS），包括流行性出血热（epidemic hemorrhagic fever, EHF）及沙粒病毒引起的阿根廷出血热、玻利维亚出血热及拉沙热。由于发生在不同国家和地区的HFRS有许多不同的名称，不利于交流，1982年世界卫生组织建议将该病称为肾综合征出血热，引起HFRS的病毒则根据原型株的分离地点命名为Hantaan （汉坦）病毒。

在我国从1983年以来将该类疾病一直称为流行性出血热，在民间根据其最早出现的地区还将其称为“孙吴热”、“黑河热”、“虎林热”及“二道岗热”等。1994年卫生部决定将流行性出血热改称HFRS，但由于本病每年呈明显的季节性流行及严重危害，在目前传染病疫情报告、行政发文及大众媒介的宣传引用上，仍使用“流行性出血热”这一名词。

肾综合征出血热分布于全世界30多个国家，疫源地分布于五大洲70多个国家，已成为世界公共卫生问题。我国是受肾综合征出血热危害最为严重的国家，年报告发病人数约为4～6万，占世界报告病例总数的90%以上，高发疫区发病率在50/10万左右，偶有暴发流行，病死率高达30%。该病在我国分布范围广、疫区类型复杂，是我国最严重的虫媒传染病之一。1956年，我国将该病定为法定报告及重点防制传染病，并开展了相应的调查和防制工作，初步摸清了该病的主要的传染源、带毒鼠种、疫区分布和流行特征。1984年在全国30个省（自治区、直辖市）组建出血热监测网络，对HFRS进行了人间疫情监测、宿主动物监测、疫源地和疫区监测及流行趋势监测等工作；并开发、研制了多种灭活疫苗，进行了疫情控制及效果评价等方面的工作。

第一节 病原学

前苏联学者曾进行志愿者试验，证明本病由滤过性病原体引起。日军在侵华期间残无人道地拿战俘和平民做人体试验，证明本病的病原为病毒。20世纪70年代，韩国学者李镐汪首先用病人恢复期血清结合免疫荧光技术，在疫区黑线姬鼠肺组织中发现朝鲜出血热抗原，并用接种非疫区黑线姬鼠的方法，首次从黑线

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姬鼠肺中分离到朝鲜出血热的病原体，并根据采集标本的地方将其命名为汉坦病毒，汉坦病毒的研究从此得到极大突破。不久，我国学者采用同样的方法，也从我国黑线姬鼠分离到了肾综合征出血热病毒。20世纪80年代初，美国的Schmaljohn CS等测定了76～118株基因组的核苷酸序列，开始了汉坦病毒的分子病毒学研究阶段。

一、病毒形态学

成熟的汉坦病毒颗粒呈圆形或椭圆形，和其他布尼亚病毒科病毒相比，汉坦病毒颗粒的形态具有多型性。病毒颗粒的直径在75～210nm 之间，平均为122nm。病毒颗粒有双层脂质包膜，包膜表面有病毒糖蛋白组成的突起。包膜内有疏松的带有粗颗粒的丝状内含物，是由病毒核蛋白、RNA聚合酶和病毒核酸组成的核衣壳。在汉坦病毒感染的细胞内可以见到为数较多、形态不一的包涵体，包涵体可呈丝状、颗粒状、颗粒丝状、小泡状等。用免疫电镜技术证明包涵体主要由病毒的核蛋白组成。

二、病毒基因结构和功能

根据汉坦病毒的形态学、基因结构和核苷酸序列，特别是汉坦病毒基因片段末端的保守序列，将汉坦病毒归于布尼亚病毒科，并成为该科一个独立的新属——汉坦病毒属。汉坦属病毒和布尼亚病毒科其它病毒在血清学上没有交叉反应。

汉坦病毒为分节段的负链RNA病毒，其基因组由大（L）、中（M）和小（S）三个RNA片段组成，分别编码依赖RNA的RNA多聚酶、包膜糖蛋白（G1和G2）和核壳体蛋白。汉坦病毒基因组RNA的5’端和3’端的15～30个碱基互补，这些互补序列可以保持RNA的稳定性，并可能在转录或复制的过程中被RNA聚合酶识别，启动合成新的RNA。11个碱基的最末端序列“TAGTAGTAGAC”为所有汉坦病毒所共有，是汉坦病毒的重要基因特征之一，是区分汉坦病毒和布尼亚病毒科其它病毒的重要依据。

L片段由6,300～6,500个碱基组成，含有一个读码框架，编码一个接近250kD的多肽，为病毒特异的依赖RNA的RNA聚合酶。M片段由3,600多碱基组成，只有一个读码框架，通过共翻译后切割的方式，表达G1、G2糖蛋白。汉坦病毒的G1、G2都是糖蛋白，是病毒和细胞受体结合部位，糖蛋白可以在动物体内诱导产生中和抗体。不同型别的汉坦病毒其S片段所含碱基数不同，

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在1,600?2,000碱基左右，差异主要存在于S片段的3’端非编码区，所有汉坦病毒S片段的编码区长度基本接近，在1,300碱基左右。S片段编码分子量接近50kD的病毒的核衣壳蛋白。汉坦病毒的核蛋白可以诱导机体产生很强的免疫反应，包括体液免疫和细胞免疫。虽然抗核蛋白抗体的滴度很高，但是不能中和病毒。核蛋白已作为抗原用于血清学诊断。

和其它布尼亚病毒相似，汉坦病毒RNA的复制和转录在细胞浆内进行。在病毒感染细胞内，病毒的RNA多聚酶将病毒基因组的负链RNA转录成正链RNA （cRNA），cRNA经过修饰成为mRNA，RNA多聚酶以cRNA为模板复制负链 RNA （vRNA）用于子代病毒的装配，从而完成汉坦病毒的生命周期。

三、病毒分型

汉坦病毒属（Hantavirus, HV）病毒分型主要根据核苷酸序列测定和交叉空斑减少中和试验，用这两种方法对汉坦病毒分型的结果基本一致，但是所反映的内容是完全不同的。1994年，国际病毒命名委员会提出了用汉坦病毒分子结构特征，即核苷酸序列分型的建议；(1) 汉坦病毒的型（种）：至少有一个基因片段的核苷酸序列和其他已知的汉坦病毒的同源性小于75%；(2) 汉坦病毒亚型（亚种）：至少有一个基因片段的核苷酸序列与该型的其他病毒有5%～24%的差异；(3) 同一亚型：同一亚型病毒之间，所有基因片段的核苷酸序列差别小于4%；(4) 应有分离出的病毒株，或由虫媒病毒分委员会裁决。PCR结合核苷酸序列测定方法简便易行，因此目前大部分汉坦病毒的型别是通过核苷酸序列测定确定的。根据上述分型原则，目前世界上至少有24个不同型别的汉坦病毒。汉坦病毒的进化和宿主密切相关，通过长期的进化，汉坦病毒具有了较严格的宿主限制性，就是特定型别的病毒具有特定的宿主。

引起人类肾综合征出血热的汉坦病毒有：汉坦型（Hantaan Virus, 姬鼠型）、汉城型（Seoul Virus, 家鼠型）、普马拉型（Puumala Virus, 棕背 鼠平 型）和杜布罗瓦型（Dobrava Virus, 黄喉姬鼠型）。辛努柏型和安第斯型病毒等一些近年在美洲分离的病毒，则引起汉坦病毒肺综合征见（表24-1）。

表24-1 汉坦病毒的型别

病毒

流行地区

所致疾病

主要宿主

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Hantaan virus (HTN) Seoul virus (SEO) Puumala virus (PUU) Dobrava virus (DOB) Prospect Hill virus (PHV) Thailand virus (Thai) Thottapalayam virus (TPM) Tula virus (TUL) Khabarovsk virus (KHB) Sin Nombre virus (SNV) Black Creek Canal virus (BCC) EL Moro Canyon virus (ELMC) Bayou virus (BAY) Andes virus (AND)

亚洲, 欧洲 HFRS (EHF) 全世界

HFRS (EHF)

黑线姬鼠 褐家鼠 棕背 鼠平 黄喉姬鼠 草原田鼠 板齿鼠 臭鼩鼱 普通田鼠 东方田鼠 鹿鼠 刺毛棉鼠 西方收获鼠 米鼠 长尾小米鼠

欧洲, 亚洲 HFRS (EHF) 欧洲

HFRS

北美, 俄国 不致病 泰国 印度 欧洲 俄国 美洲 美洲 美洲 美洲 美洲

四、实验室诊断

不清楚 不清楚 不清楚 不清楚 HPS HPS HPS HPS HPS

（一）实验室诊断技术

1. 应用间接免疫荧光试验、反向被动血凝抑制试验或酶联免疫吸附试验等方法检测鼠肺中的HFRS特异性抗原和血清中抗体进行小型动物带毒率的监测；对人血清中HFRS抗体检测进行病人诊断和人群监测。应用空斑减少中和试验进行病原学和血清学分型。

2. 用直接免疫荧光法检测鼠肺抗原：在鼠肺上皮细胞质内见颗粒状黄绿色荧光即为特异性抗原。

（二）HFRS病人的实验室诊断标准

1. 血检查 早期白细胞数低或正常，3~4病日后明显增多，杆状核细胞增多，出现较多的异型淋巴细胞，血小板明显减少。

2. 尿检查 尿蛋白阳性，并迅速加重，伴显微血尿、管型尿。 3. 血清特异性IgM抗体阳性。

4. 恢复期血清特异性IgG抗体比急性期有4倍以上增高。

5. 从病人血液白细胞或尿沉渣细胞检测到HFRS病毒抗原或HFRS病毒

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