大肠癌综述 - 图文

FAP及GS患者。MCC突变仅在散发型结肠癌中发现，突变约15%。APC基因突变是目前在体细胞中可检得的最早的分子事件，干月波等(1994)在中国人的周围淋巴细胞中检得2例(22岁及24岁)FAP家系成员APC基因突变，经纤维肠镜证实2例均为FAP患者，故可在有遗传背景的家系人群中应用筛检，以便及早发现，不失为争取早治的有效措施。

②DNA损伤修复系统缺陷：根据遗传流行病学研究，结肠癌存在家族集聚现象，除FAP及GS外，遗传性非息肉病结肠癌(hereditary nonpolyposis colon cancer，HNPCC)占结肠癌中的3%～30%。近年来已先后发现6个基因与HNPCC有关，从该类家系可分离出hMLH1，hMSH2，hPMS1，hPMS2，hMSH3和GTBP/hMSH6基因，与大肠杆菌及酵母中的DNA错配修复系统的基因比较列举(表2)。该系统中任一基因发生突变，皆会导致细胞错配修复功能的缺陷或丧失，使细胞内各种自发性或非自发性突变积累增多，继而导致复制错误和遗传不稳定性。近年来的研究发现，在大多数HNPCC患者中存在着遗传不稳定性(genetic instability)，表现为复制错误(replication error，RER)，即基因组DNA中单个或2～6个核苷酸组成的重复序列的长度发生了改变，据文献报道，HNPCC患者的结肠癌中RER阳性率高达86%～100%，其结肠外恶性肿瘤中RER阳性率为100%，而一般散发性结肠癌的阳性率仅12%～16%，两者具有显著性差异。结合大肠杆菌和酵母中错配修复系统的研究，人们想到：错配修复基因(mismatch repair gene，MMR)突变引起的细胞DNA错配修复功能缺陷或丧失是导致复制错误的主要原因，从而也可能是导致HNPCC的主要原因。

③遗传不稳定性与结肠癌的易感性：HNPCC是一种常见的常染色体显性遗传性疾病。一般来说，HNPCC包括以下2种类型：一种是遗传性部位特异性结肠癌(HSSCC)，又称LynchⅠ综合征。在临床上两代人中至少有3人发生结肠癌，其中至少有1人发生于50岁以前，这类患者发病年龄较一般的结肠癌早，70%的肿瘤位于近端结肠;另一种是癌症家族综合征(CFS)，又称Lynch Ⅱ综合征，除具有HSCC的特征外，还表现为结直肠外的恶性肿瘤的高发生率，最多见的是子宫内膜癌，其他还有胃、小肠、卵巢、胆道系统的腺癌和泌尿系统的移行细胞癌。 应用各种微卫星标记物，在HNPCC家系连锁分析中发现HNPCC中广泛(3/11)存在错误重复DNA序列如单个至4个核苷酸重复序列(CA)n或(CAG)n，在散发的结肠癌中也有所发现，但数量较少(6/46)，提示结肠癌发生发展中出现频发误差，

提示其遗传不稳定的特性，亦是一组易感人群。不论(CA)n、(CAG)n是原因还是结果，它的出现与存在，均显示其易感特征。

HNPCC的发生与错配修复基因突变有关的观点已被越来越多的研究所证实，大部分学者认为错配修复基因的突变是癌变过程中的早期事件。根据

Vogelstein的结肠癌模式，肿瘤的发生是一个多基因参与、多阶段的过程，包括许多抑癌基因的失活和癌基因的激活。错配修复基因的突变与这些基因的变化是什么关系，它又是通过什么方式最终导致癌肿形成，其机制尚不明了。有报道认为：在结肠癌患者中，错配修复功能的缺陷导致的遗传不稳定性，使大肠上皮细胞对TGF介导的生长抑制机制失去反应，从而促使了肿瘤的形成。但这只是其中的一种可能的机制，尚有待于进一步的研究。这些问题的解决可帮助我们更清楚地认识HNPCC的发生和发展，从而通过对某些基因的检测来帮助亚临床诊断和早期诊断，尽早给予干预和治疗，以降低HNPCC的发病率、提高生存率。 (4)结肠癌表(外)基因型变化：基因表达功能改变而无编码基因结构改变为外(表)遗传改变。

①调控区异常甲基化与基因沉默：在基因的基因组调控区5’端存在有CpG岛，即CpG小聚集区。散发的MSI结肠癌中异常hMLHl基因调控区促进子甲基化的发现提示外遗传改变在肿瘤发病学中的作用。结肠癌肿瘤基因组有异常甲基化现象，已有报道在多个基因座位因其促进子中发生了异常甲基化而导致基因的沉默(silencing)。去甲基化试剂如5-脱氧氮杂胞嘧啶核苷常可使这些基因的表达恢复，提示甲基化确是诱导基因沉默的原因。在散发的MSI结肠癌中发现的hMLH1甲基化异常，从这种肿瘤所建立的细胞系去甲基化后可使hMLH1的表达恢复，提示这种甲基化紊乱可能是结肠肿瘤形成的原因而并非其后果。

②c-myc基因的过度表达：70%左右的结肠癌，特别是在左侧结肠发生的癌，c-myc的表达水平为正常结直肠黏膜的数倍至数十倍，但并不伴有c-myc基因的扩增或重排。Erisman等还证明在有APC基因杂合性丢失的病例中有半数伴有c-myc的表达增高，而无c-myc表达增高的病例中无一例有APC基因的杂合性丢失。因此c-myc基因的过度表达与APC基因遗传性事件的变化之间存在内在联系，是继于后者的次级分子事件。

随着细胞分子生物学的发展，结肠癌的各种分子事件的认识亦逐日深入，如在wnt/β-caterin及TGF-β超家族信息转导通路方面有较多研究。这些均为揭示结肠癌的发病分子机制提供了新的起点与思路。

[中医病机]

中医学认为，机体失调，正气不足，外邪客体，是诱发大肠癌的重要原因，《灵枢?水胀篇》：“肠覃何如？寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得荣，因有所系，癖而内著，恶气乃起，息肉乃生……”。《请病源候论》：“癥者，寒温失节，致脏腑气血虚弱而饮食不消，聚结在内，逐渐生长块段……”。《外科正宗》：“蕴毒结于脏腑，火热流注肛门，结而为肿，其患痛连小腹，肛门坠重，或泻或秘，肛门内蚀……”。《外科大成》：“锁肛痔，肛门内外如竹节锁紧，形如海蜇，里急后重，粪便细而带扁，时流臭水”。《医宗金鉴》：“此病有内外阴阳之别，发

于外者，由醇酒厚味，勤劳辛苦，蕴注于肛门，两旁肿实，形如桃李，大便秘结，小水短赤，甚者肛门重坠紧闭，下气不通，刺痛如锥：……发于内者，兼阴虚湿热下注肛门，内结蕴肿，刺痛如椎”。《医家必读》：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。《疮疡经验全书》：“……亦有父子相传者，母血父精而成”。因此，综上所述，本病的病因包括寒气客于肠外，或饮食不节，姿食肥腻，醇酒厚味，或误食不洁之品等，内因中包括忧思抑郁，遗传，正气不足，阴阳失调，引起脾虚、气滞、血瘀、痰凝、热毒、湿邪久聚，从而相互交结而生肿瘤。

祖国医学认为忧思抑郁，脾胃失和，湿浊内生，郁而化热；或饮食不节，误食不洁之品，损伤脾胃，酿生湿热，均可导致湿热下注，浸淫肠道，肠道气血运行不畅，日久蕴蒸化为热毒，血肉腐败故见腹痛腹泻，便中夹有粘液脓血或为便血，湿、毒、痰、淤、凝结成块，肿块日益增大，倡导狭窄，出现排便困难，病情迁延，脾胃虚弱，生化乏源，气血亏虚，或由脾及肾，还可以出现脾肾阳虚，虚实夹杂，甚至阴阳离决等变化。 病理学

大肠癌的大体分型

1、早期大肠癌 癌肿限于大肠粘膜层及粘膜下层者称早期大肠癌，一般无淋巴结转移，但其中癌肿浸润至粘膜下层者，有5%~10%病例出现局部淋巴结转移，根据肉眼观察早期大肠癌分为3型。

（1）息肉隆起型：外观可见有局部隆起的粘膜，有蒂或亚蒂或呈现广基3种情况。此型多为粘膜内癌。 大肠癌的大体分型

（2）扁平隆起型：粘膜略厚，近乎正常，表面不突起，或轻微隆起，似硬币样。 （3）扁平隆起伴溃疡；如小盘状，边缘隆起而中心凹陷。仅见于粘膜下层癌。

2、晚期大肠癌 系指癌组织侵犯在粘膜层以下，直至浆膜层者。肉眼观察分为3类。

（1）肿块型：主要向腔内生长，呈球状或半球状，表现有多数小溃疡，易出血。此型浸润性小，淋巴转移发生较迟，预后较好。

（2）溃疡型：初起为扁平状肿块，以后中央部坏死，形成大溃疡，边缘外翻呈蝶形，表面易出血、感染。

（3）浸润型：癌组织主要沿肠壁浸润生长，有明显纤维组织反应，引起肠管狭窄和肠梗阻，淋巴转移较早，预后较差。 大肠癌的组织学分型

一般分为腺癌、粘液癌及未分化癌。

1、腺癌 癌细胞排列呈腺管状或腺泡状。根据其分化程度，按Broder法分为Ⅰ~Ⅳ级，即低度恶性（高分化）、中等恶性（中分化）、高度恶性（低分化）和未分化癌。本型较多见。

2、粘液癌 癌细胞分泌较多粘液，粘液可在细胞外间质中或集聚在细胞内将核挤向边缘，细胞内粘液多者预后差。

3、未分化癌 癌细胞较小，呈圆形或不规则形，呈不整齐的片状排列，浸润明显，易侵入小血管及淋巴管，预后差。

(1)结肠癌的发生部位：结肠癌可发生于自盲肠至直肠的任何部位，我国以左半结肠发病率为高，但也有报道高发区女性右半结肠癌的发病率较高。据我国结肠癌病理研究协作组(NCG)对3147例结肠癌发生部位的统计资料，脾曲及脾曲以下的左半结肠癌占全部结肠癌的82.0%，其中直肠癌的发病率最高，占66.9%，明显高于欧美及日本等国，后者直肠癌仅占结肠癌的35%～48%。其他肠段的结肠癌依次为乙状结肠(10.8%)、盲肠(6.5%)、升结肠(5.4%)、横结肠(3.5%)、降结肠(3.4%)、肝曲(2.7%)、脾曲(0.9%)。但近年来国内外的资料均提示右半结肠的发病似有增高的趋势，这一倾向可能与饮食生活习惯等变化有关。根据全国肿瘤防办近期资料，上海市结肠癌发生率有明显提高，结肠癌比直肠癌多。 综合国内资料，大肠癌的部位分布在直肠占56%～70%，乙状结肠12%～14%，降结肠3%，脾曲0.6%～3%，横结肠2%～4%，肝曲0.7%～3%，升结肠2%～13%，盲肠4%～10%。Slater报道随着时间的推移左半结肠和直肠癌发生率逐步降低，而横结肠和右半结肠癌发生率增高。

(2)结肠癌的大体类型：长期以来，有关结肠癌的结直体分型比较混乱。1982年，我国结肠癌病理研究协作组对手术切除的结肠癌手术标本作了系统而详细的观察，提出将结肠癌分为4种类型。经过10多年来全国各地区大量临床病理资料的分析和实践，证明此分型简单、明确、易于掌握，并能在一定程度上反映肿瘤的生物学特性，而于1991年被全国抗癌协会采纳，作为我国结肠癌大体类型的规范分类，分为4大类型。

①隆起型：凡肿瘤的主体向肠腔内突出者，均属本型。肿瘤可呈结节状、息肉状或菜花状隆起，境界清楚，有蒂或广基。切面，肿瘤与周围组织分界常较清楚，浸润较为浅表、局限。肉眼可见浅肌层有癌浸润。若肿瘤表面坏死、脱落，可形成溃疡。该溃疡较浅使肿瘤外观如盘状，称盘状型，是隆起型的亚型。盘状型的特点是肿瘤向肠腔作盘状隆起，呈盘形或椭圆形，边界清楚，广基，表面略呈凹陷之溃疡状，溃疡底部一般高于周围肠黏膜。切面，肿瘤与周围组织分界较清楚，肿瘤底部肠壁肌层虽见肿瘤浸润，但多未完全破坏而仍可辨认(图3)。