2004-2013诺贝尔医学生理奖

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因此这一发现部分地解释了HIV是如何削弱免疫系统的。到1984年时，Barré-Sinoussi 和Montagnier已经从通过性交感染的个体、血友病患者、母婴传播和输血患者体内，获得了这种新型人类逆转录病毒的几种隔离种群，当时他们认定该病毒是一种慢病毒。只要考虑到这是一种全球普遍存在的、影响近1%人口的流行性感染，该成就的重要性就不言而喻了。

发现HIV的重要性

在HIV病毒发现后不久，几个研究小组就为证实HIV是导致获得性人类免疫缺陷症（艾滋病，AIDS）的确定性原因，做出了贡献。Barré-Sinoussi 和Montagnier的发现令快速克隆HIV-1基因组成为可能。在这一前提下，人们才有望确定HIV复制周期的重要细节，并弄清该病毒如何与宿主相互作用。更进一步，该发现令诊断被HIV感染病患和筛选血制品的方法不断更新，这已经限制了该流行病的散播。眼下，几类新型抗病毒药的空前发展也是对该病毒复制周期细节认识的结果。预防和治疗的结合，充分减少了该疾病的传播，并显著提升了受治患者的生命预期。同时，克隆HIV令研究它的起源和进化成为可能。该病毒可能是在20世纪，从西非的黑猩猩传递给人类的。不过到目前为止，人们尚不清楚为何该疾病从1970年开始，会传播得如此肆虐。

对病毒-宿主相互作用的确定，为了解HIV如何通过削弱淋巴细胞功能，逃避宿主免疫系统提供了信息。HIV通过不断地改变和在宿主淋巴细胞DNA中隐藏自身基因组，让人们将其从宿主中连根拔起变得十分困难，即便是在长期的抗病毒治疗后。然而，对这些独特的病毒宿主作用的更多了解，已经产生了一些能够带来未来疫苗发展和靶向病毒潜伏治疗方法新思路的结果。

HIV已经给全球带来了新的流行病。科学和医学界此前从未如此之快地发现、确定一种新病的起源，并给出相关的治疗方法。那些被HIV感染的个体在接受成功的抗逆转录治疗后，其平均生命预期正在达到与未感染个体相近的水平。

Harald zur Hausen 1936年生于德国，是德国杜塞尔多夫大学医学博士，德国海德堡德国癌症研究中心名誉退休教授、前主席及科学主任。Fran?oise Barré-Sinoussi 1947年生于法国，是法国巴斯德研究所病毒学博士，教授，法国巴斯德研究所病毒学系逆转录病毒感染调控小组主任。Luc Montagnier 1932年生于法国，是法国巴黎大学病毒学博士，法国巴黎世界艾滋病研究与预防基金会名誉退休教授与主任。

据悉，Harald zur Hausen 将独享一半奖金，另外两位法国科学家各分享四分之一。

２００７年，美国科学家马里奥·卡佩基、奥利弗·史密斯和英国科学家马丁·埃文斯。他们的一系列突破性发现为“基因靶向”技术的发展奠定了基础，使深入研究单个基因在动物体内的功能并提供相关药物试验的动物模型成为可能。

他们在“利用胚胎干细胞对小鼠基因进行定向修饰原理方面的系列发现”，直接催生了基因靶向技术，深远影响了现代生物医学的研究面貌。

顾名思义，基因靶向就是把特定基因作为研究的“靶子”，按照科学家的目的将其改变。最常用的手段是将这个基因从功能上灭活掉，称为“基因敲除”。这种方法让动物的某一特定基因不再发挥作用，从而使科学家得以判断该基因的功能。

这种方法对于理解基因的功能非常有用——人类基因组计划已经完成，但是对于我们来说，大多数基因的功能还像海洋上的暗礁，底细不明。小鼠的基因组与人类非常相似。凭借基因敲除技术，科学家可以对小鼠基因逐个加以研究，这为疾病、胚胎发育、衰老等研究打开了一条通途。哈佛大学的一位遗传学家评论说，“毫不夸张地说，现在没有一个研究哺乳动物的生物学家没有利用过这类技术”。

然而，在二十多年前，生物学家们还只能通过化学诱导等方法让老鼠的基因随机突变。想定向研究单个基因的功能，看起来只是个美好的梦想。人们甚至不相信这种设想可以成功。当1980年卡佩奇向美国国立卫生

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研究院（NIH）申请课题，要在哺乳动物细胞上建立基因靶向技术时，没有通过评审。他得到的建议是忘了这念头。

然而卡佩奇坚持他的想法。他曾有着坎坷的传奇经历：童年时正值二战，母亲因为反法西斯的写作而被关入纳粹集中营，他流落成意大利街头的小混混，以乞讨和偷窃为生。母子团聚后，他得以来到美国并接受教育，后来在1967年获得了哈佛大学的生物物理学博士学位，还曾在DNA双螺旋发现者之一詹姆士·沃森（JamesD.Watson）的实验室工作。他的一位朋友描述道，他“意志坚强，不受约束，即使处于逆境，对于好的想法和重大计划的追求总是乐此不疲”。

当时卡佩奇已经证明，可以用同源重组的手段将特定的外源基因导入到酵母细胞基因组中，他觉得，新的遗传物质也应该可以用这种方法引入哺乳动物的基因组。卡佩奇从自己的其他项目中挪出经费来继续这项研究，不久，他就证明了这一点。那么，用一段坏了的基因序列去替代原来那个有功能的基因序列，就能起到让该基因罢工的目的，这就是基因敲除。

与此同时，奥利弗·史密西斯也在独立地做类似的工作。1985年，他发表了一篇极为重要的论文，报道在红白血病细胞中实现了外来基因和细胞Beta-球蛋白基因间的同源重组，他还提出了将同源重组用于修复突变基因的概念，也就是不将特定的基因敲除，而仅仅对它加以修饰改变。

卡佩奇和史密西斯的工作让在培养细胞中的基因靶向技术成为可能。然而，要想对整个动物活体中的基因“动武”，看上去还很困难。

那时，在大西洋另一侧，马丁·埃文斯正在英国的剑桥大学开展关于胚胎干细胞的研究。1981年，他领导的研究小组从小鼠的胚胎中提取到了胚胎干细胞，将这种细胞经过培养，再植入小鼠囊胚内，小鼠长成后就成为一个嵌合体：有一些细胞是原先胚胎分裂而来的，而另一部分则由植入的胚胎干细胞分化而来。

卡佩奇和史密西斯很快意识到了这一技术对于他们工作的意义：用同源重组对胚胎干细胞中的基因加以改造，再将这种细胞植入动物体内，经分化以后，整个动物体内就“嵌合”了这种特别的细胞。若运气好，还能得到基因被改造过的生殖细胞，通过两代繁殖，就能孕育出纯合体的基因修饰小鼠。他俩各自开展工作，1989年，卡佩奇发表了一篇里程碑式的论文，第一只通过胚胎干细胞同源重组获得的基因敲除小鼠出现了。

至此，基因靶向技术真正成熟。

很快，它就发展成了一种非常实用的研究工具，世界各地的科学家、药物公司都开始尝试这种方法。在此基础上，科学家们又发展出了条件性基因敲除法和诱导性基因敲除法等方法。现在，人们可以让特定的基因到了预先设计好的时间再从基因组中“退伍”。这样可以避免敲除对发育至关重要的基因可能引起的动物死亡，还可以让这种基因敲除只在特定的组织发生，而不是全身上下“一锅端”，以防止机体重要器官受损导致动物死亡，也让功能研究更有针对性。

至今，科学家们已经分别敲除了一万多种小鼠基因（约占所有基因的一半），搞清了许多基因的功能，并建立起了五百多种动物疾病模型。这对疾病的分子机理研究和疾病的基因治疗来说具有重大意义，也为改造生物、培育新的生物品种提供了可能性。此外这一技术还可能有助于提供廉价的异种移植器官。因为只要将那些引起强烈免疫排斥反应的异源分子基因敲除掉，动物器官就可能用于人类的疾病治疗。

2006年，诺贝尔生理学或医学奖共同授予安德鲁·菲尔和克雷格·梅洛，以表彰他们发现了“RNA干扰机制—双链RNA沉默基因”（核糖核酸（ＲＮＡ）干扰机制），这一机制已被广泛用作研究基因功能的一种手段，并有望在未来帮助科学家开发出治疗疾病的新方法。

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面对植物学领域出现的一系列不可思议的基因沉默实验结果，菲尔和梅洛决定研究基因的表达究竟是如何被控制的。菲尔当时在卡内基华盛顿研究所工作，他说，对实验的嗅觉将他和梅洛引入这个领域。两人对生命周期只有9天的秀丽隐杆线虫的实验研究揭开了这个谜底。

他们将一种编码肌肉蛋白质的mRNA注入秀丽隐杆线虫中，发现线虫的行为并没有由此产生什么变化。携带的这种遗传密码的mRNA被称为“正义mRNA”，携带反遗传密码信息的mRNA则被称为“反义mRNA”。两人又将反义mRNA注入线虫中，同样没有发生什么变化。但是，当他们将正义和反义mRNA同时注入线虫时，线虫出现了奇特的颤搐运动。类似的运动在编码这种肌肉蛋白质的基因完全缺失的小鼠中出现过。梅洛回忆说：“这是发现的那一刻，双链rna

沉默了基因!这是多么令人激动而有趣的现象。”

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为什么会出现这种现象呢?原来，当正义和反义mRNA相遇时，它们彼此纠缠形成双链RNA。菲尔和梅洛推测：是这种双链RNA分子沉默了携带了同样遗传信息的基因吗?他们将携带另外几种线虫肌肉蛋白质遗传信息的双链RNA分子注入线虫体内。在每次实验中，携带某种遗传密码的双链RNA总能沉默含有相同密码的基因的表达，因此由这种基因编码的蛋白质就不再形成。

在一系列简单而出色的实验后，菲尔和梅洛认为，双链RNA能抑制含同样密码的特定基因的表达，这种

RNA干扰现象可在细胞间扩散甚至能遗传。他们认为这种RNA干扰是一种催化过程。他们的研究结果发表

在1998年2月19日出版的《自然》杂志上。

揭开谜底：

在此之后的几年中，菲尔和梅洛开始研究单链RNA不能沉默基因的原因，他们揭开了双链RNA干扰机制的秘密。

双链RNA被一种名为DICEr的蛋白质识别并与之结合在一起，Dicer将双链RNA切割成碎片般的小片段。之后，小片段与另一种名为RISC的蛋白质结合在一起，RISC会去除双链RNA小片段中的一个链，只留下单链RNA与自己在一起。结果，这种RISC复合体像侦探一样探测mRNA分子，一旦mRNA与自己的RNA片段所携带信息匹配，RISC复合体就将它与自己结合起来，然后把它切割片断并毁灭。对应的基因就这样被沉默了。

RNA干扰是生命体尤其是低等动物对付病毒的一种自然防御机制。许多病毒含有双链RNA遗传密码，当这类病毒感染细胞时，它会向细胞注入它的RNA分子，这种分子立即与Dicer结合，RISC被激活，病毒RNA因此被降解，感染的细胞得以生存。除了有这样的防御机制外，像人类这样的高等动物还发展出包括抗体、杀手细胞和干扰素这类的免疫防御系统。

拓展全新领域：

菲尔和梅洛的发现打开了崭新的篇章。如今，RNA干扰技术已被用于调控人类基因的表达。我们身体中的几百个基因可编码一种名为microRNA的小RNA分子。这种小分子含有其他基因的几种密码，它能形成双链RNA结构，激活RNA干扰机制从而阻断蛋白质的合成。

科学家认为，RNA干扰技术不仅是研究基因功能的一种强大工具，不久的未来，这种技术也许能用来直接从源头上让致病基因“沉默”，以治疗癌症甚至艾滋病，在农业上也将大有可为，在最近的动物实验中，RNA干扰技术成功地沉默了小鼠体内导致高胆固醇的基因。前景令人兴奋，新机会还在不断涌现，但也有科学家警告RNA干扰的潜在危险，比如实验也显示它能致死小鼠。研究人员必须在临床试验中小心谨慎。

尽管RNA干扰的应用方兴未艾，但梅尔的兴趣仍然在基础研究上。他说：“至今我们对这种机制还有许多不了解的地方。如今，看到如此之多不同领域的人都聚集在一起研究这种机制，这是多么激动人心的事。”

２００５年，澳大利亚科学家巴里·马歇尔和罗宾·沃伦。他们发现了导致人类罹患胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡的罪魁——幽门螺杆菌，革命性地改变了世人对这些疾病的认识。

由于Barry J. Marshall和J. Robin Warren的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。

在Marshall和Warren发现这种细菌之前，医学界认为正常胃里细菌是不能存活的。1979年根据活组织切片检查结果，Warren发现50%左右的病人的胃腔下半部分附生着许多微小的、弯曲状的细菌。Warren的发现引来了同行的质疑，但也引起了Marshall的极大兴趣，他们决定联合对取自100个病人的活组织切片进行研