16.ICH Q7 原料药的优良制造规范GMP指南

9.21 容器应当清洁，如果中间体或原料药有特性要求时，还应消毒，以确保其适用性。容器应无反应活性、加和性或吸附性，以免影响中间体或原料药的质量，使其超出质量标准的限度。

9.22 重复使用的容器，应当按照规定程序进行清洁，并将容器上的原有标签除去或涂毁。 9.3 标签发放与控制

9.30 只有获准人员才能进入标签贮存区。

9.31 应当建立标签数额平衡的规程，发出的、使用的加上退回的标签数量应一致，并对已贴签的容器数和发出的标签数之间的差额做出评估。对这种差额，应作调查，调查结果应当由质量保证部批准。

9.32 所有剩余的印有批号或与批有关内容的标签都应当销毁。退库标签应当有适当的标识，其保留和贮存方式应能防止混淆和差错的发生。 9.33 废弃的和过期的标签应予销毁。

9.34 应当对包装操作中使用的标签打印设备进行监控，以确保所有打印内容与批生产记录中的内容相一致。

9.35 应当仔细检查供某批使用的已打印标签的标识，此标识必须与主（基准）生产记录的规定相一致。检查结果应当记录在批生产记录中。 9.36 批生产记录中应保留已打印标签有代表性的样张。 9.4 包装和贴签操作

9.40 应制订书面规程，确保包装材料和标签的正确使用。

9.41 帖签操作的设计应防止混淆。不同中间体或原料药的包装贴签操作区域应设物理或空间的隔离。

9.42 中间体或原料药容器的标签上应注明名称、识别代码和产品批号。如中间体或原料药对储存条件有特殊要求时，还应注明储存条件。

9.43 如果中间体或原料药要向生产商的物料管理系统控制范围以外运输，标签上还应当包括生产商的名称、地址，装量，特定的运输条件和其它特殊的法定要求。有失效期的中间体或原料药，其标签和分析报告单上应当注明失效期。对于有复验期的中间体或原料药，标签和/或分析报告单上应当注明复验期。 9.44 包装和帖签设施应当在使用前进行检查，以确定下一次包装操作不需要的所有物料都已清除。应在批生产记录、设备日志或其它形式的记录中记录清场检查的结果。

9.45 应当检查已包装和帖签的中间体或原料药，以确保该批容器和包装的标签正确无误。该检查应当作为包装操作的一部分。检查结果应当记录在批生产或控制记录中。

9.46需向生产商的物料管理系统控制范围以外运输的中间体或原料药的容器应采用特殊的密封形式，以至一旦密封破损或遗失，收货者会留意到其内容物有可能被动过。

10.储存和分发 10.1 入库程序

10.10 应当有合适的贮存设施，能在适当的条件下贮存所有物料（必要时控制温度和湿度）。对保持物料特性至关重要的贮存条件，应予记录。

10.11 除非另有其它系统可以防止待验的、不合格的退回或召回的物料的误用或未经许可擅自使用，应当为以上物料设单独的临时存放区，直至作出将来如何使用的决定。 10.2 分发程序

10.20 原料药和中间体经质量部门放行后才能分发给第三方。经质量部门授权并有适当的控制及文件记录，可允许待验的原料药和中间体在公司的控制范围内，由一个部门转运到另一部门。

10.21 原料药和中间体的运输方式不得对其质量产生负面影响。 10.22 原料药或中间体的特殊运输或贮存条件应当在标签上注明。

10.23 生产企业应当确保运输原料药或中间体的合同接受方（承包人）了解并遵循所规定的贮运条件。

10.24 应当建立一个系统，以快速查明每批中间体和/或原料药的分发情况并方便召回产品。

11.实验室控制 11.1 控制通则

11.10 独立的质量部门应当有受其支配的、足够的实验室设施。

11.11 应有书面规程，详细阐述物料取样、测试、物料批准或拒收，和实验室的记录及保存。实验室记录应当按照6.6节中所述要求保存。

11.12 所有的质量标准，取样方案和测试程序都应当科学合理、完善，以确保原料、中间体、原料药，标签和包装材料能达到规定的质量和/或纯度标准。质量标准和测试方法应当与注册/备案登记申报材料中的一致。可以有注册/申报资料中没有收载的附加质量标准。质量标准、取样方案和检验方法及其变更，应当由相关的部门起草，并由质量部门审核、批准。

11.13 应当根据生产工艺的可接受标准及其一致性来制订合适的原料药质量标准。质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质，残留溶剂）。如果原料药有微生物纯度的要求，应当制订总菌落数和致病菌的控制限度标准，并达到此标准。如果原料药有内毒素控制的要求，应当制订内毒素限度标准，并执行此标准。

11.14 应当遵守实验室控制规程，在操作时及时记录。对上述程序的任何偏离都应当有记录并作出解释。

11.15任何超标的结果都应当按照规定程序进行调查并有记录。该程序要求对数据进行分析，评价是否存在重大问题，明确整改措施并得出结论意见。出现检验结果超标后，应按照规程重新取样和/或重新测试。

11.16 应当按照书面程序来配制试剂和标准溶液并贴标签。分析试剂或标准溶液必要时可采用“用至----”日期的表达形式。

11.17 必要时，原料药生产应合适的一级标准品。每一个一级标准品的来源均应有可溯源的记录文件。应按供应商的建议储存和使用每个一级标准品并作相应的记录。从官方认可的渠道获得的一级标准品，只要储存条件和供货商建议的一致，通常无需检验即可使用。

11.18 无法从官方认可的货源处获得一级标准品时，应该制备一个“内部基本标准品”。应当做必要的测试，以完全确定该基本标准品的鉴别和纯度。测试记录应予保存。

11.19 二级标准品应用适当的方法来制备，鉴别，测试，批准并储存。每一批二级标准品在第一次使用前，应当与基本标准品进行比较，来确定其适用性。每一批二级标准品应当根据书面方案，定期进行重新标定。 11.2 中间体和原料药的测试

11.20 每一批中间体和原料药都应当进行适当的实验室测试，以确定是否符合质量标准。

11.21 每一种原料药都应当有杂质概况，用以描述典型批号中存在的已确定和未确定的杂质，该产品由受控的生产工艺制备得到。杂质概况应当包括观测到

的杂质的鉴别或其定量分析的指标（如保留时间）、杂质量，以及已确定杂质的类别（如有机的、无机的、溶剂）。杂质概况一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关。从植物或动物组织中得到的原料药通常不一定要有杂质概况。对生物制品的要求见ICH指南Q6B。

11.22应定期将杂质概况与药政申报中的杂质概况，或与以往的杂质数据比较，以查明原材料、设备运行参数或生产工艺的修改所造成的原料药的变化。 11.23 对中间体或原料药有微生物质量要求时，应对每一批中间体和原料药进行微生物学检查。 11.3 分析方法的验证 见第12章 11.4 分析报告单

11.40 必要时，应当为每一批中间体或原料药出具可信的分析报告单。 11.41 分析报告单应当提供中间体或原料药的名称，必要时包括其等级（如粉末、结晶）、批号和放行日期。有有效期的中间体或原料药，应当在标签和分析报告单上注明失效期。有复验期的中间体或原料药，应当在标签和/或分析报告单上注明复验期。

11.42 报告单应当列明按药典或客户要求所做的各项测试，包括可接受的限度和得到的数据结果（如果测试结果是数值）。

11.43 报告单应当由质量部门的指定人员注明日期并签名，此外，还应注明原生产商的名称、地址和电话。如果检验是由重新包装者或重新加工单位完成，则分析报告单应当注明重新包装者/重新加工单位的名称、地址和电话，并附注原生产商的名称。

11.44 如果由重新包装者/重新加工单位、代理人，中间人或由其代表出具新的报告单，这些报告单上应当注明完成该试验的实验室的名称、地址和电话。还应当附注原生产商的名称和地址及原始的分析报告单，并附上原始检验报告单复印件。

11.5 原料药的稳定性监测

11.50 应当建立一个书面的连续监测计划，以监测原料药的稳定性。稳定性监测的结果应用于确定适当的贮存条件、复验日期或有效期。 11.51 稳定性考察规程应经过验证，并能指示产品稳定性。