睡眠呼吸暂停综合征

睡眠呼吸暂停综合征病因和发病机制

山东大学齐鲁医院呼吸科 周生余 肖伟

睡眠呼吸暂停综合征（sleep apean syndrome, SAS）是一种临床相当常见的疾病，可以涉及各年龄段人群。临床上以反复发作的严重打鼾、呼吸暂停、低氧血症和白天嗜睡为特征。SAS在临床上一般分为三种类型，①阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apean syndrome, OSAS）②中枢性睡眠呼吸暂停综合征(central sleep apean syndrome, CSAS)③混合性睡眠呼吸暂停综合征（mixed sleep apnea syndrome,MSAS）。目前认为SAS病因众多、机制复杂。本文着重介绍SAS病因和发病机制的最新研究进展。

1睡眠呼吸暂停综合征（SAS）病因

1.1阻塞性睡眠呼吸暂停综合症（OSAS）病因

1．1．1 性别、年龄和肥胖 ①OSAS患者常见于男性。在女性绝经期前，男性的发病率显著高于女性，男性与女性发病比例约为2~3：1；而女性绝经后，女性的发病率明显增加，达到与男性发病率相似的水平。②OSAS好发于中老年人群，且病情虽年龄增加而加重。③OSAS的高发生率还与肥胖密切相关，体重超重越明显，发生夜间呼吸暂停的频率和氧饱和度降低的严重程度就越高。临床观察发现，肥胖病人的颈围较大，这是由口咽部黏膜下脂肪沉积所致， MRI扫描检查显示咽部气道附近，特别是软腭水平的气道后两侧有脂肪沉积，导致上气道的两侧存在挤压；此外悬雍垂脂肪沉积增加，亦导致上气道狭窄，使患者在睡眠过程中发生明显的气道阻塞。

1．1．2上呼吸道疾病 上呼吸道的解剖学因素是该病最常见的病因。上呼吸道是一个顺应性良好且具有弹性的管腔，上呼吸道任何解剖部位的狭窄或堵塞，都可导致阻塞性睡眠呼吸暂停。绝大多数患者发病主要见于软腭（鼻咽部）或（口咽部）发生阻塞。常见疾病有鼻息肉、鼻甲肥大及慢性鼻炎、前鼻孔或鼻咽部狭窄或闭锁、鼻中隔偏曲、鼻腔或鼻咽肿瘤等，上述疾病导致鼻腔阻塞，加重睡眠时打鼾，发生反复的呼吸暂停及低氧血症。扁桃体肥大、慢性咽炎导致的黏膜肿胀、增厚及舌肥大、舌根后坠等因素均使咽腔狭窄，加重夜间发生反复的呼吸暂停。

1．1．3肌肉因素 鼻咽部有腭帆提肌、腭帆张肌、腭咽括约肌、软腭；

1

口咽部有腭咽肌、腭舌肌、咽鼓管咽肌和茎突咽肌；下咽部则有舌的固有肌群和外部肌群。上气道管腔大小的维持依赖于各部位肌肉的张力，任何因素导致上述肌肉张力改变皆可致夜间发生上气道阻塞。

1．1．4神经、体液及内分泌因素 神经因素、绝经后妇女、肥胖、肢端肥大症及甲减病人等内分泌紊乱均易发生夜间呼吸暂停。肌肉张力的维持和收缩依赖于正常的神经反射活动控制，神经活动的异常常导致上气道的阻塞。OSAS还与性激素、生长激素有关。肢端肥大症患者中，OSAS的发病率不低于20%，OSAS的严重程度并不与肢端肥大症病情的活动度呈正比。在甲状腺功能减退患者，OSAS较肢端肥大症的发病率更为常见，由于甲状腺功能减低的症状与体征改变缓慢且严重程度变化较大，甲状腺功能减低常与OSAS有共同症状，有人建议：接受睡眠呼吸监测的患者应常规检测甲状腺功能，对于甲状腺功能减低的患者不应忽视可能存在OSAS。

1．1．5 种族及遗传因素 OSAS发生具有家族集聚性和种族差异性。OSAS常发生于肥胖者，而肥胖有家族倾向；非肥胖者OSAS病人存在家庭聚集现象在于家族遗传特性，如有异常的面部结构（先天性小颌畸形、下颌骨畸形等）、上气道狭窄和悬雍垂增大等问题。有学者认为OSAS的发病与HLA-A2抗原、 A/C基因A /D 点位的多态性明显相关。

1．1．6乙醇及药物 乙醇及安眠镇静剂的使用可降低上气道肌肉张力，抑制觉醒反应，抑制网状激动系统的效应，降低颌舌肌对低氧及高碳酸血症的反应，导致夜间发生睡眠呼吸暂停。麻醉药物也有抑制网状系统的效应。

1．1．7．其他 颈部肿瘤的压迫、头和颈部烧伤、Hunter综合征、Hurler综合征、咽部的异常如会厌的水肿及声带麻痹、喉功能不全等；颅底发育异常、下颌僵硬、获得性小颌、咽肌张力减退等。

1．2 中枢性睡眠呼吸暂停(CEAS)病因

可见于多种疾患：神经系统病变：神经系统的肿瘤、外伤、血管拴塞、颅内感染，脊髓灰质炎、脊髓前侧切断术。自主神经的功能异常：如家族性自主神经异常；Shy-Drager 综合征；肌肉病变：如膈肌病变、肌强直性营养不良等；枕骨大孔发育畸形、外侧延髓综合征；某些肥胖者、充血性心力衰竭、鼻阻塞等；发作性睡病和一些OSAS气管切开或悬雍垂腭咽成形术后等。

2

2 睡眠呼吸暂停综合征（SAS）的发病机制

SAS发病机制复杂，涉及到睡眠、神经呼吸调节、肌肉、体液因子等各个方面，很多机制正在进行探索研究中，现把有关机制综述如下。

2．1 阻塞性睡眠呼吸暂停综合症（OSAS）发生机制 2．1．1上气道的可陷闭性和呼吸调节功能异常

上气道具有可塌陷性，尤其咽气道部分是缺乏骨性结构支撑的软组织管道。上气道保持通畅取决于两种力量的平衡：使其倾向于陷闭的吸气相气道内负压和上气道扩张肌的收缩力。当扩张肌群的肌力不足以克服吸气相气道内压时，咽壁软组织被动性塌陷，上气道萎缩性提高，咽部顺应性增大，上气道发生陷闭。目前常用临界压（critical pressure Pcrit）来定量表示上气道塌陷的趋势。Pcrit=0时气道内压等于大气压，Pcrit＞0 会导致上气道狭窄或完全阻塞，发生呼吸暂停,Pcrit＜0 则有利于气道开放。正常人在醒觉时Pcrit＜-21cmH2O，而睡眠时Pcrit 平均为-13 cmH2O。 OSAS患者醒觉时Pcrit在-17~-41 cmH2O，而睡眠时Pcrit为2.5 cmH2O。

上气道扩张肌主要包括翼状肌、腭帆张肌、颏舌肌、颏舌骨肌和胸骨舌骨肌等外展肌群，其中以颏舌肌作用最为重要。上述肌肉的紧张性收缩是维持上气道开放的重要因素，此类肌群均接受吸气相神经控制。睡眠时吸气等原因使咽部的负压增加、外展肌群尤其是腭帆张肌和颏舌肌肌张力降低等均易发生上气道阻塞。上气道肌群属于中等疲劳肌，与躯体肌肉相比，肌肉的纤维较少，氧化肌纤维成分高，易发生肌疲劳和肌松弛。另外，上气道解剖缺陷，如扁桃腺肥大、悬雍垂粗长，粘膜和腺体样组织增生和睡眠时对抗上气道内阻力增加时的补偿用力呼吸减弱等均可使上气道狭窄和阻塞。上气道狭窄部位普遍认为在咽部，NREM 睡眠时，约一半的患者有腭后塌陷，其余发生在口咽部。但在REM 睡眠时，大多数患者的塌陷可延伸至下咽部。

控制上气道的自主和随意神经系统活动不协调、神经肌肉反射和上气道感受器在维持上气道开放中亦起重要作用。OSAS患者在清醒时口腔阻断压（P0.1）高于正常人，颏舌肌的基本活动水平可高达最大活动能力的40%，远较正常人的12%为高，可能是上气道狭窄、上气道阻力增高的一种代偿机制。清醒时，大部分OSAS患者的呼吸中枢对低氧和高CO2刺激的反应与正常人没有明显差异，部分

3

伴白天CO2潴留患者的中枢敏感性有所降低。在NREM 睡眠的Ⅰ、Ⅱ 期和REM睡眠时，P0.1明显降低，呼吸驱动明显减弱。特别是伴有白天CO2潴留的患者，呼吸中枢对低氧和高CO2刺激的反应几乎消失。而进入Ⅲ、Ⅳ 期睡眠后醒觉次数明显减少，P0.1有所恢复，呼吸调节趋于稳定。消除OSA后，P0.1、肌电活动和呼吸中枢的敏感性均可恢复正常。提示呼吸中枢反应性增高是继发于OSAS 引起的低氧、高CO2和睡眠紊乱，而并非是OSAS的始动因素。另外上气道扩张肌的活动具有时相性，其活动在呼吸暂停时最低，随后在呼吸暂停期间逐渐增大，最后在呼吸暂停结束时出现明显增大，伴有觉醒反应。上气道扩张肌的活动还需与膈肌的活动密切配合：即前者的收缩先于后者，从而使气道不至于在膈肌收缩产生的负压作用下出现陷闭。两者作用不协调可能导致OSAS。研究表明上气道肌的这种时相性活动与吸呼气神经中枢的活动紧密偶联，而OSAS患者与呼吸偶联的神经冲动减弱。这是OSAS发病的重要神经因素。上气道肌受多种神经反射控制，这种神经反射的传入冲动可来自化学性、体位性或压力感受器。这些神经反射在上气道陷闭发生中的具体作用尚待进一步探讨。有人认为周期性呼吸暂停的发生与颈动脉体化学感受器介导、低PaO2与高PaCO2的相互作用有关。切除双侧颈动脉体的患者，睡眠呼吸暂停的时间较正常人延长、呼吸暂停时PaO2下降与PaCO2增高更明显。

2．1．2 药物引起OSAS的机制

镇静类药物和酒精的摄入能增加呼吸暂停的时间和频率，同时加重减氧饱和度程度，以第一小时睡眠最为显著。酒精具有双重抑制作用，一方面抑制中枢神经系统使口咽部肌张力下降，增加呼吸暂停次数，另一方面抑制中枢唤醒机制，延长呼吸暂停时间。

2．1．3 内分泌因素致OSAS的作用机制

OSAS见于男性、绝经期妇女、肥胖、甲状腺功能减低症或注射睾酮者，可能机制为雄激素对颈部脂肪沉积或上气道肌肉功能长期产生影响，诱发和加重睡眠呼吸障碍，而黄体酮在一定程度上降低女性发生呼吸暂停的机会。

总之，OSAS发生机制可以概括为：患者入睡后，呼吸中枢驱动降低，咽扩张肌的活动减弱，上气道阻力增加；呼吸驱动降至一定水平时，膈肌等吸气肌产生负压占优势，当超过咽气道壁所能承受的临界压力（P0.1）时，气道塌陷，发

4