Gabriel合成法的研究与应用进展newest 1 modified1

胺解1.7 h得到80 %收率的伯胺，而原料消失后分别加1份和25份的NaOH使反应时间缩短到1 h和0.7 h。上述结果还表明，甲胺是比肼或羟胺更好的胺解试剂，可能是其碱性更强之故。

迟鹏利等[66]报道邻苯二甲酰亚胺、碳酸钾与过量6倍的环氧氯丙烷反应得到N-（2,3-环氧丙基）邻苯二甲酰亚胺，再经环氧开环、醇氧化、缩合、水解等得到5-氨基酮戊酸盐酸盐，Scheme 12。其中Gabriel反应收率88.7 %，脱除邻苯二甲酰基与水解脱羧一步完成，收率70.6 %。

ONH+ClOOOOOEt3NONOOOOOOHClHClH2NOOOK2CO3NOOO1)HCl2)CrO3 H2SO4NOOOHClO

Scheme 12 Reaction of phthalimide with epichlorohydrin

韦丽等[67]在合成3,4-二芳基吡咯酮衍生物时，因经典的Gabriel合成法肼解时可能发生与羰基的副反应，改以N,N-二甲酰胺钠代替邻苯二甲酰亚胺钾与溴代酮反应，氢溴酸水解得到产物，Scheme 13。两步总收率为71.2 %和68 %。

RMeOOBrNaN(CHO)2DMFMeOORNHOOHRHBrMeOHMeOOR = OMe or FNH3+Br-

Scheme 13 Conversion of α-bromoketone toα-aminoketone with sodium diformyl- amide as an alternative to traditional Gabriel reagent

Liu等[68]报道了噁唑啉酮基甲基甲磺酸酯与二甲酰胺基钠经类似Gabriel缩合、水解、乙酰化的一锅煮工艺，总收率达91 %，Scheme 14。类Gabriel反应在DMSO中50-60 ℃进行，脱甲酰基在6 N盐酸/乙醇中75 ℃进行。

INOONaN(CHO)2DMSOOSO2MeI6 N HCl/EtOHvacuumconcentrationNINOOIO+NHCHONON(CHO)2ONONHAc

OONH2NH4OHH2O/EtOHIAc2OScheme 14 Conversion of mesylate to primary amine with sodium diformylamide as an alternative to traditional Gabriel reagent

宋伟等[69]报道间二氯苄类化合物（25）与二甲酰胺基钠在乙腈中回流反应，盐酸/乙醇中水解，乙醇重结晶得到相应的间苄二胺衍生物，收率分别为62.4 %和70.5 %。

RCbzNBnOBnClOMeCl(25)BocNBn(26)BocONOBocCbzNHOBnOEtNH(27)ONBocOOEt

Figure 10 Structures of N-substituted phthalimide (25)-(27)

Erdal等[70]报道N-叔丁氧羰基草酰胺单乙酯与伯醇经Mitsunobu/Gabriel反应得到中间体（26）和（27），再经氢氧化锂选择性脱除草酰基等步骤制得氧化氮合成酶抑制剂。

张丽娜等[71]采用类似Gabriel反应的方法，以5,5-二甲基乙内酰脲（简称二甲基海因）为原料，合成了3-烯丙基-5,5-二甲基海因，Scheme 15（R为烯丙基）。优化的反应条件为：n(二甲基海因)：n(烯丙基溴)：n(KOH)=1：1：1，甲醇/水为溶剂，反应温度65 ℃，反应时间3 h，收率50 %。产物可用作聚烯烃的共聚单体、复合推进剂的键合剂等。类似地，张丽娜等[72]还报道了3-炔丙基-5,5-二甲基海因的合成，Scheme 15（R为炔丙基）。优化反应条件为:n(二甲基海因):n(炔丙基溴):n(KOH)=1∶1∶1，其它条件同前，产率50 %。

OKOHHNONHMeOHHNOONKR-BrHNOONR

Scheme 15 N-alkylation of dimethylhydantoin similar to Gabriel reaction

六、结束语

由上可见，Gabriel反应的应用很广，可以合成多种含伯氨基的化合物如医药、农药、高分子材料等，其适用的底物包括苄位、烯丙位、酮、酯等α位的活泼卤代烃、伯卤代烃、磺酸酯、环氧化物等，反应的收率一般70 %-90 %。由于邻苯二甲酰亚胺盐的较强碱性，一般不适用于叔卤代烃或叔醇磺酸酯，否则容易发生消除的副反应。醇不仅可以转化为卤代烃或磺酸酯，再进行Gabriel反应，也可以在Mitsunobu条件下直接与邻苯二甲酰亚胺反应，得到Gabriel产物。脱除邻苯二甲酰基大多使用经典的肼解法即Ing-Manske程序，水合肼的浓度为

85 %或80 %，收率一般较好，但替代方法报道得不多，有盐酸水解、甲胺胺解等。此外，烷基醇胺还可以通过与邻苯二甲酸酐缩合得到N-羟烷基邻苯二甲酰亚胺、N-卤烷基邻苯二甲酰亚胺（如（13））等含邻苯二甲酰胺基的合成子，广泛用于药物合成。由于邻苯二甲酰亚胺盐的高亲核性，它与手性碳发生反应时，主要发生SN2亲核取代，即碳中心的构型发生翻转，这对于手性合成至关重要。

虽然Gabriel合成方法具有产品纯度好，收率高，适用性广等优点，然而由于在多数应用中，邻苯二甲酰亚胺在产物分子中仅提供了一个氨基，其原子经济性很差（17/147=11.5 %），肼解的副产物也没有重要的用途，因此在大规模应用中受到很大的限制。无论是提高Gabriel反应包括亲核取代和肼解反应的收率，工艺条件的绿色化，还是寻找原子经济性更高、条件更温和、副产物更少或可套用或可利用的替代方法等方面，相关研究尚未在国内外引起足够的重视。笔者相信，由于卤代烃或醇转化为伯胺的重要性，该反应的研究前景相当广阔，也具有重要的实用价值。希望国内大力加强对Gabriel反应的系统研究，特别是原子经济性更高、更绿色、副产物易于回收利用的替代反应体系的研究。

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