原料药 GMP 指南(Q7A)

进行分析、评价是否存在重大问题、明确整改措施并得出结论意见。出现检验结果超标后，应按照规程进行重新取样和/或重新测试。

应当按照书面程序来配制试剂和标准溶液并贴标签。分析试剂或标准溶液必要时可采用“用至”------日期的表示形式。

必要时，原料药生产应有合适的一级标准品。每个一级标准均应有可溯源的记录文件。应按供货商的建议储存和使用每个一级标准并作相应的记录。从官方认可的货源得到的一级标准品，只要储存条件和供货商建议的一致，通常无需测试即可使用。

无法从官方认可的货源获得一级标准时，应该制备一个“内部一级标准品”。应作必要的测试，以完全确定该标准品的鉴别和纯度。测试的记录应予保存。

二级参考标准品应用适当的方法制备、鉴别、测试、批准并储存。每一批二级参考标准品在第一次使用前，应当与一级标准品进行比较，以确定其适用性。每一批二级标准品应根据书面方案，定期重新进行标定。

11.2 中间体和原料药的测试

每一批中间体和原料药都应当进行适当的实验室测试，以确定是否符合质量标准。

每一种原料药都应有杂质图，用以描述常规产品中存在的已确认和未确认的杂质情况，这些产品由受控的生产工艺制备得到。杂质图应注明观察到的每一杂质的鉴别或其定量分析指标（如保留时间）、杂质范围，以及已确认杂质的类别（如有机的、无机的、溶剂）。杂质慨况一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关。从植物或动物组织中得到的原料药通常不一定要有杂质图。对生物制品的要求见ICH指南Q6B。

应定期将杂质图与药政申报中的杂质慨况，或与以往的杂质数据比较，以查明原材料、设备运行参数和生产工艺的修订所致原料药的变化。

对原料药有微生物质量要求时，应对每一批中间体和原料药进行微生物检查。

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11.3 分析方法的验证—参见12章

11.4 化验证书

必要时，每一批中间体或原料药应出具手续完备的化验证书。

化验证书应有中间体或原料药的名称、等级（必要时）、批号和放行日期。有有效期的中间体或原料药，应在标签和化验证书上注明失效期。有复验期限的中间体或原料药，应当在标签和/或化验证书上注明复验期。

化验证书应列出按美国药典或客户要求所做的各种测试，包括合格标准和测得的数据（如果测试结果是数值）。

化验证书应由质量部门的指定人员注明日期并签名，此外，还应注明原生产厂的名称、地址和电话号码。如果检验由重新包装或重新加工单位完成，则化验证书应注明重新包装/加工单位的名称、地址、电话号码，并附注原生产厂的名称。

如果由重新包装单位/重新加工单位、代理人、中间商或由其代表出具新的化验证书，这些化验证书上应写明完成此试验的实验室的名称、地址和电话。此外，还应附注原生产厂的名称、地址及原始的化验证书，并附上它的复印件。

11.5 原料药的稳定性监测

应制订一个连续监测计划，以监控原料药的质量稳定性。稳定性监测的结果应用于确定适当的贮存条件、复检日期或有效期。

稳定性考察测试规程应予验证，应能指示产品稳定性。

稳定性考察样品存放的容器应与销售产品的容器相仿。例如，如果原料药是装袋后放在纤维桶内销售的，稳定性样品也可采用类似或相同的包装，但尺寸可小一些。

头三个销售批通常应列入稳定性考察计划，以确认复验期或有效期。然而，如以前的研究数据表明原料药的稳定性至少在两年以上时，则可少于三批。

此后，稳定性考察计划中每年至少再加一批（除非当年不生产）。此批每年至少需测试一次，以确认稳定性。

对于货架寿命短的原料药而言，测试应更频繁。例如，储存期不超过一年的

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生物工程/生物制品和其它原料药，头三个月内应每月测试，此后每三个月测试一次。如有数据表明原料药的稳定性不受影响，可考虑将测试间隔放长（如9个月）。

根据情况，稳定性考察的储存条件应与ICH的稳定性指南一致。

11.6 有效期和复验日期

当一个中间体已制定了有效期或复验期，此中间体要外运，不受生产厂物料管理系统完全控制时，有效期或复验期就应以现成的稳定性数据为依据（如公开发表的数据、测试结果）。

原料药的有效期或复验期应当以稳定性考察结果的评估为依据。常见的做法是使用复验期，而不使用有效期。

如果（1）中试批采用的生产方法和商业生产的最终工艺相似，而且（2）中试原料药的质量代表了商业生产规模产品的质量，则原料药的有效期或复验期可以按中试规模的考察结果初步制定。

应取具有代表性的样品进行复验。

11.7 留样

留样的包装和储存是为了以后可能会对原料药批号的质量进行评价，而不是以将来的稳定性测试为目的的。

适当标识的每一批原料药应储存于与销售品相同的包装材料中、或同类包装系统中、或比销售品更好的包装容器中。应当留足够的量来至少做两次法定的全分析，或者没有药典专文时，两次质量规格的全分析。 12 验证 12.1 验证方针

公司的总方针、验证目的和方法（包括生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序、计算机系统）以及负责设计、审核、批准和验证各阶段文件记录的人员都应有明文规定。

关键的工艺参数/特性通常应在开发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规

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定重复性工艺操作的必要范围。包括：

? 确定原料药的质量标准及关键特性； ? 确定影响原料药关键质量特性的工艺参数；

? 确定常规生产和工艺控制中每一关键工艺参数的范围。 验证还应当扩大到那些对原料药质量和纯度至关重要的操作。

12.2 验证文件

应有书面的验证方案，阐明某个工艺如何进行验证。验证方案应当由质量部门和其他指定的部门审核并批准。

验证方案应阐明验证的关键工序、合格标准及需进行验证的类型（回顾性验证、前验证、同步验证）和验证试验的次数。

应编写一份验证报告，此报告交叉引用验证方案的数据、汇总验证的结果、对偏差进行说明、提出整改建议，并作适当结论。

对验证方案的任何偏离均应记录、归档并作适当说明。

12.3 确认

在工艺验证活动开始前，应完成关键设备和辅助系统的确认。确认一般有以下几项活动，它们可单独进行，也可组合起来实施：

? 设计确认（DQ）：设施、设备或系统适用于预期的目的有文件和记录的

各种审核和检查；

? 安装确认（IQ）：有文件和记录的各种审核和检查，以证明已安装或调整

的设备或系统符合设计、生产厂的建议和/或用户的要求；

? 运行确认（OQ）：有文件和记录的各种审核和检查，以证明安装并经调

整的设备或系统，能在预期的运行范围内正常运行。

? 性能确认（PQ）：有文件和记录的各种试验、审核和检查，以证明设备

及辅助系统连接后，能有效地、稳定地运行，其结果符合批准的工艺和质量标准。

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