原料药 GMP 指南(Q7A)

原料药的工艺过程。将来自各个批（例如，同一结晶批号由几次离心机收集的料）的中间混合，或将几个批号来的料合并在一起作进一步加工可作为生产工艺的组成部分论处，而不作混合。

不得为凑合标准而将超标（不符合质量要求）的批号与其他批号相混合。拟混合每一个批均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准，此后方可混合处理。

可认可的混合操作包括（不限于此）： ? 将小批混合，增大批次量；

? 将多批同一中间体或原料药的尾料（如分开而量少的物料）混合成为一

个批号。

混合过程应予控制并有完整记录，混合后的批号必要时应进行测试，确认符合质量标准。

混合的批记录应能追溯到混合前的每个单独批号。

如果原料药的物理性质至关重要（例如，用于固体口服制剂或悬剂的原料药），混合工艺应予验证，以证明批混合后的均匀性。验证还应包括对关键特性（如粒径分布，松密度和堆密度）的测试，因混合可能对这些特性产生影响。

如混合可能对稳定性产生不良影响，则应对最终混合批进行稳定性试验。 混合批号的有效期或复验日期应当以混和中生产日期最早的尾料或批号为基准。

8.5 污染的控制

在充分控制的条件下，同一中间体或原料药的残留可以带入后续的数个批号，例如黏附在微粉机壁上的残留物、离心出料后残留在离心机筒体内的潮湿结晶、将物料转至下一步工序时无法从反应器中彻底放尽的物料。此类带入不得引入降解物或微生物的污染，不得给原料药的杂质状况带来不良影响。

生产操作应当防止中间体或原料药被其他物料污染。 原料药精制后的操作，应采取措施，防止污染。

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9 原料药和中间体的包装和贴签 9.1 总则

应当有书面规程详细阐述包装和贴签用物料的接收、鉴别、待检、取样、检查和/或测试、放行和处理。

包装和贴签用物料应当符合规定的质量标准。不合格品要拒收，以防止在生产操作中误用。

每次发运来的标签和包装材料应有接收、检查或测试、以及合格还是拒收的记录。

9.2 包装材料

容器应能保护中间体和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质，不受污染。

容器应清洁，如中间体或原料药有特性要求时，还应消毒，以确保其适用性。容器应无反应活性、加和性或吸附性，以免影响中间体或原料药的质量，使其超出质量标准的限度。

重复使用的容器，应当按照规定程序进行清洁，并将容器上原有的标签除去或涂毁。

9.3 标签的发放和控制

只有获准人员才能进入标签贮存区。

应建立标签数额平衡的规程，对发出的、使用的和退回的标签数量进行差额计算，对已贴签的容器数和发出的标签数之间的差额作出评估。差额异常时，应作调查，调查结果应当由质量保证部批准。

所有剩余的印有批号或与批相关内容的标签都应销毁。退库标签应有适当标识，其保留和贮存方式应能防止混淆和差错的发生。

废弃的和过期的标签应予销毁。

应对包装操作中使用的标签打印设备进行监控，以确保所有打印内容与批生产记录中的内容相一致。

应仔细检查供某批使用的已打印标签的标识，此标识必须与主（基准）生产

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记录的规定相一致。检查结果应记录在批生产记录中。

批生产记录中应保留已打印标签有代表性的样张。

9.4 包装和贴签操作

应制订书面规程，确保包装材料和标签的正确使用。

贴签操作应防止混淆。不同中间体或原料药的包装与贴签操作区应设实体或空间的隔离。

中间体或原料药容器的标签上应注明名称、识别代码和批号。如中间体或原料药对储存条件有特殊要求，还应注明储存条件。

如果中间体或原料药因外运，不能按本企业物料管理系统控制，标签上还应包括生产厂的名称、地址、装量、特定的运输条件和其他特殊的法定要求。有失效期限的中间体或原料药，其标签和分析报告单上应当注明失效期。对于有复检期的中间体或原料药，标签和/或分析报告单上应注明复检期。

包装和贴标设施应当在使用前进行检查，以确保不是该批包装需要的所有物料均被取走。应在批生产记录、设备日志或其它形式的记录中记录清场检查的结果。

应当检查已包装和贴签的中间体和原料药，以确保该批容器和包装的标签正确无误。该检查应作为包装操作的一部分。检查结果应当记录在批生产或控制记录中。

需外运的中间体或原料药的容器应采用特殊的密封形式，以至一旦密封破损或遗失，将会引起收货者的注意“包装内的物品可能有误”。

10 贮存和分发 10.1 贮存程序

应有合适的贮存设施，能在适当条件下贮存所有物料（必要时温控和湿控）。对保持物料特性至关重要的贮存条件，应予记录。

除非另有系统可以防止待验的、不合格的、退回或召回的物料的误用，或未经许可擅自使用。应为以上物料设单独的临时存放区，直至作出将来如何使用的各种决定。

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10.2 分发程序

原料药和中间体经质量部门放行后才能分发给第三方。经质量部门同意并有适当的管理及文件记录，可允许待检的原料药和中间体在公司范围内由一个部门转运至另一部门。

原料药和中间体的运输方式不得对质量造成负面影响。 原料药或中间体的特殊运输或贮存条件应当在标签上注明。

生产企业应当确保运输原料药或中间体的合同接受方（承包人）了解并遵循所规定的贮运条件。

应建立一个系统，以快速查明每批中间体和/或原料药的分发情况并方便召回产品。

11 实验室控制 11.1 控制通则

独立的质量部门应当有足够的归其管辖的实验设施。

应有书面规程，详细阐述物料取样、测试、物料批准或拒绝、实验数据的记录及保存。实验室记录应当按照6.6节中所述要求保存。

所有质量标准、取样计划和检验方法都应当科学、合理、完善，足以保证原料、中间体、原料药、标签和包装材料能达到规定的质量和/或纯度标准。质量标准和检验方法应当与注册申报材料相一致。可设注册/申报资料中没有收载的内控质量标准。质量标准、取样计划和检验方法及其变更，应由有关部门起草，并由质量部门审核、批准。

应根据生产工艺的可接受标准及其一致性来制订合适的原料药质量标准。质量标准应包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶媒）。如原料药有微生物控制的要求，应制订总菌落数和致病菌的控制限度标准，并达到此标准。如原料药有内毒素控制的要求，应制订内毒素限度标准并执行此标准。

应当遵守实验室控制规程，在操作时及时记录。对此要求的任何偏离都应当有记录并作出解释。

任何超标的结果都应当按照规定规程进行调查并有记录。该规程要求对数据

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