医疗输注器械用高分子材料的现状及发展趋势

化 工 进 展

2010年第29卷第4期 CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS

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特约评述 医疗输注器械用高分子材料的现状及发展趋势

栾世方1，朱连超1，殷敬华1，李忠志2

（1中国科学院长春应用化学研究所高分子物理与化学国家重点实验室，吉林 长春130022；

2

山东威高集团有限公司，山东 威海264209）

摘 要：对国内外一次性医疗输注器械用高分子材料的现状进行了介绍，对聚氯乙烯用于医疗输注器械存在的增塑剂析出、污染药液和血液以及器械吸附药物、贻误治疗等问题进行了全面的综述，并报道了用改性聚烯烃材料取代聚氯乙烯的优点及该类材料的研发和产业化取得的进展，分析和预测了一次性医疗输注器械用高分子材料的发展趋势。

关键词：聚氯乙烯；聚烯烃；医疗输注器械；采血袋

中图分类号：TQ 32 文献标识码：A 文章编号：1000–6613（2010）04–0000–00

Current Situation and developing trends of polymeric materials for

medical infusion and blood transfusion

LUAN Shifang1，ZHU Lianchao1，YIN Jinghua1，LI Zhongzhi2

（1State Key Laboratory of Polymer Physics and Chemistry，Changchun Institute of Applied Chemistry，Chinese Academy of

Sciences，Changchun 130022，Jilin，China；2Weigao Group Company Ltd.，Weihai 264209，Shandong，China）

Abstract：Medical polymers have given tremendous contribution to human health and social progress. However，it has been recognized that the misunderstanding or inappropriate selection for polymeric materials would bring new disease sources and risks for human health. The present review provides a

systematic summary for the potential hazards of medical infusion and blood storage and transfusion prepared with polyvinyl chloride（PVC）to human health and environment. Replacement of PVC with modified polyolefin alloys for the manufacture of these medical devices is also introduced，providing with their characterization of physical，chemical and biological properties. Furthermore，the developing trends for medical polymeric materials are discussed.

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Key words：polyvinyl chloride；polyolefin；medical infusion；blood bag

一次性医疗输注器械（俗称为医用耗材）主要包括药液输注、储存器械（如注射器、输液器、输液瓶和输液袋等）、血液输注、储存器械（如输血器、采血袋、血浆袋、红细胞保存袋和血小板保存袋等）。采用的高分子材料主要有聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等。其中，聚氯乙烯成本低，综合性能优良，一直是用量最大的一次性医疗输注器械用高分子材料。世界各国的研究资料和使用实践表明：聚氯乙烯树脂及其添加剂对人体健康和环境存在隐患。国家相关部门已禁止聚氯乙烯用于食品包装、儿童玩具和奶嘴等。相对于食品包装，药液和血液与聚氯乙烯制作的医疗输注器械直接接触后进入人体、参与体液循环所带来的负面影响应更大。然而，受限于技术和产业现状，许多医疗输注器械仍在使用聚氯乙烯制作，如用于药液输注的输液器、输液管；用于呼吸器械的膜式氧合器、呼吸面具；用于血液储存与输注的血袋、输血器、血液透析管路、腹膜透析袋、体外循环管路以及导液管、肠道营养管等各类医用导管。

本文将对聚氯乙烯医用材料存在的问题、国内外寻求替代材料的研发情况及发展趋势进行综述。

性器械时100份树脂需要添加40～60份的增塑剂，其中邻苯二甲酸二（2-乙基已基）（DEHP）的增塑性能最好。近年的研究表明：DEHP增塑剂对人和

收稿日期：2009-11-23；修改稿日期：2009-12-17。

基金项目：国家自然科学基金重点项目（50833005）、国际合作项目（50920105302）资助。

第一作者简介：栾世方（1976—），男，副研究员，主要从事聚烯烃热塑性弹性体血液存储材料及其器械方面的研究。E-mail

sfluan@ciac.jl.cn。联系人：殷敬华，研究员，研究方向为高分子材料的功能化和高性能化及医用高分子材料。电话 0431-85262109；E-mail yinjh@ciac.jl.cn。

动物多种器官有毒副作用，如生殖系统（睾丸、卵巢等）、肺、心脏、肾脏、肝脏和胚胎等（表1）。更为严重的是，DEHP水解会生成邻苯二甲酸单乙基己基酯（MEHP），其毒性远高于DEHP[14]。1.1.3 热稳定剂的危害[15]

为防止聚氯乙烯加工中发生分解，通常加入铅、锌和钡等化合物的热稳定剂，这对人体健康有危害。

聚氯乙烯材料中的氯乙烯单体、添加的DEHP增塑剂和热稳定剂不是化学键合到聚氯乙烯分子链上，它们会通过扩散、萃取等方式进入药液（血液），危害人体健康。其中，DEHP增塑剂对人体多种器官均有很强的毒性，危害最大。Inoue等[16]采用固相萃取-液相色谱-质谱联用技术研究了聚氯乙烯血袋中DEHP进入血液制品内的规律。研究发现：聚氯乙烯血袋保存全血20天后，全血中DEHP的含量达到83.2 μg/mL。此时，对体重为60 kg的患者输血500 mL，则摄入DEHP 693 μg/kg，这是日本厚生省规定的DEHP耐受摄入量（40～140 μg/kg[17]，非肠道）的5倍以上，也超过FDA限定量（600 μg/kg[18]，非肠道）。

用聚氯乙烯医疗器械治疗，会将DEHP带入人体（表4）。[2]2001年，DEHP增塑的聚氯乙烯被国际癌症研究中心列为有致癌作用的物质，不宜作为医用材料。

1 聚氯乙烯医用材料存在的问题

根据国内外文献资料报道，聚氯乙烯作为医用材料存在析出增塑剂、吸附药物（或与药物反应）、灭菌方法受限、加工降解和废弃物污染环境等五方面的问题。

1.1 对患者健康有负面影响

1.1.1 氯乙烯单体的危害[1]

聚氯乙烯树脂合成时会残留氯乙烯，加工也会分解产生氯乙烯。20世纪60年代以前，氯乙烯被认为是一种仅有麻醉作用的无毒物质。近年来，研究发现：长期接触氯乙烯单体会引起神经衰弱、氯痤疮和雷诺氏症等症状，统称氯乙烯病。1987年，国际肿瘤研究机构将氯乙烯确定为人类致癌物。 1.1.2 酯类增塑剂的危害

聚氯乙烯树脂模量高、硬度大，用于制作柔软

表1 DEHP增塑剂对器官的毒性[2]

器官

物种

作 用

剂 量

周期

文献

化 工 进 展 2010年第·29102卷 ·

0.9、1.9 g/（kg·d）-1 ① 3.0～3.5 mg/（kg·d）-1 ② 750 mg/（kg·d）-1 ① 2 g/（kg·d）-1 ①

老鼠

睾丸

老鼠 老鼠

卵巢 肺 心脏 肾脏

老鼠 恒河猴

肝脏

老鼠

胚胎

老鼠 老鼠

管状萎缩和退化 雄性后代输精管损伤 睾丸和附睾萎缩、发育不全

推迟或不排卵、雌性激素不分泌、形成多囊性卵巢

90天

⑦ ⑧

[3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13]

2～12天

婴儿 老鼠 老鼠

呼吸困难、呼吸窘迫综合症 心跳速率下降、血液降低 肌氨酸酐代谢下降 肾萎缩症等 肝功能下降等 肝细胞腺瘤 死胎、露脑畸形

0.001～4.2 mg/h③

④

12～30天 每分钟 1年 4、8、24周 1年 2天

2 mg/kg，3次/周① 12000 μg/g①

⑤

146.6 mg/（kg·d）-1 ① 1000 mg/（kg·d）-1 ⑥

注：①食物；②饮水；③通过人工换气；④最低用量20 mg（心跳）、75 mg（血压）；⑤用聚氯乙烯袋子输液致使动物接触DEHP，估计87.5～290.0 mg；⑥怀孕后第八天、第九天；⑦从怀孕第1天到出生后第21天；⑧从怀孕第14天到出生后第3天。

表2 治疗引入人体DEHP增塑剂情况[2]

项目 血液透析 成人输血 婴儿体外膜肺 心肺分流 婴儿人工通气 婴儿换血

人体接受量/mg 0.5～360 14～600 — 2.3～168 0.001～4.2

—

周期 透析疗程 疗程 疗程 治疗日 小时 疗程

mg/kg（体重） 文献 0.01～7.2 0.2～8.0 42.0～140.0 0.03～2.4 — 0.8～4.2

[19] [11] [19] [20] [7] [21]

国家一直倡导的方法，其穿透力强、操作简便、灭

菌速度快、可常温灭菌。然而，辐照会导致聚氯乙烯材料分解，辐照灭菌的聚氯乙烯血袋pH值降低，还原物质和溶血率严重超标，外观颜色明显发黄[23]。

1.4 加工引起的PVC降解

聚氯乙烯加工时会引起PVC降解，使力学性能变劣。降解产生的氯乙烯气体腐蚀加工设备，并危害操作人员的健康。 1.5 废弃物污染环境

聚氯乙烯废弃物的后处理对环境有负面影响，地下掩埋降解时间很长，还会污染地下水和土壤；焚烧则会产生二噁英和氯化氢等有毒气体，二噁英气体是致癌物质，会通过食物链进入人体，氯化氢会形成酸雨。

1.2 吸附药物（或与药物反应）

聚氯乙烯树脂为极性材料，它对一些醇溶性、脂溶性药物，尤其是抗肿瘤药物等有较强的吸附性，致使处方用药不准，疗效降低，延误治疗。研究发现[22]：DEHP增塑的聚氯乙烯类输液袋（器）对替硝唑、免疫调节剂和镇痛药等多种药物均有不同程度的吸附。聚氯乙烯输注器械吸附药物，直接导致药物疗效下降，最高可达60%。[22]

此外，DEHP还会与紫杉醇注射剂中的聚氧乙烯蓖麻油发生反应，使紫杉醇失效。克兰氟尿、环孢素A和丙泊酚等也可发生类似的反应。 1.3 灭菌方法受限

医疗输注器械最常用的灭菌方法为：环氧乙烷灭菌、湿热灭菌和辐照灭菌三种。环氧乙烷灭菌不仅污染环境，且其残留物危害患者健康。蒙特利尔公约规定：为减少环境污染和致癌危险，发达国家于2005年，发展中国家最迟在2015年禁止使用环氧乙烷灭菌。湿热灭菌能耗高，工艺控制难度大，灭菌温度高，很多材料难以承受。辐照灭菌是发达

2 聚烯烃类医用材料的研究现状

2.1 药液输注、储存材料

2.1.1 输液器材料

由于聚氯乙烯材料用于医疗输注器械存在以上诸方面的问题，国内外在开发聚氯乙烯替代材料方面做了大量的工作。美国百特公司在21世纪末率先进行了聚氯乙烯替代材料的研发工作。中国科学院长春应用化学研究所和山东威高集团有限公司合作于21世纪初开展了用聚烯烃热塑弹性体取代聚氯乙烯的研究工作。项目组利用电子加速器或60Co装置对聚烯烃热塑性弹性体（TPE）进行可控预辐照，通过反应加工实施单一TPE材料的部分交联、

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两种或两种以上的TPE材料间的共交联，制备了高性能化TPE和TPE合金材料，并成功地用作输液器及其导管材料，全部性能达到相应国标要求（表

3）[24－

25]。在此基础上，通过优化工艺参数和研发新的工装设备，制备了TPE输液器。该类输液器及其导管无增塑剂或加工助剂迁移到药液或血液中的问题，还原物质、pH变化量、重金属含量、紫外吸光度、细胞毒性、皮内致敏反应和溶血反应等重要指标均优于聚氯乙烯同类产品（表4），保证了患者的治疗安全[24]。此外，该类输液器对硝酸甘油等多

表3 TPE输液器材料的物理、化学和生物性能[24]

检测项目 国标指标 TPE材料 透光率/% — 88.0 雾度/% — 3.0 表面硬度（邵A） ≤80.0 77.0 拉伸强度/MPa ≥13.0 17.7 还原物质/mL·L-1 ≤1.5 0.2 氨离子/g·L-1 ≤0.8 0 氯离子/mg·L-1 ≤4 0 重金属/mg·L-1 ≤2 0 蒸发残渣/mg·L-1

≤50 10 色泽 无色 无色 紫外吸收度 ≤0.2 0.1 灼烧残渣/mg·g-1

≤0.5 0.2 溶血率/% ≤5.0 0.5 热原

应无热原

无热原

表4 TPE输液器的部分化学和生物性能[24]

检测项目 TPE输液器

聚氯乙烯输液器

还原物质/mL·L－

1

0 0.3 pH变化量 0.2

1.0 重金属含量/μg·g－1

0 1.0 紫外吸光度 0.001 0.03 细胞毒性 无 ≤2 级 皮内刺激反应 无 ≤2 级 致敏反应 无 不大于28％ 溶血反应

无

溶血率﹤5％

种药物无吸附作用，保证了处方用药的准确性和病人的治疗效果[26]；不会发生释出增塑剂与紫杉醇注射剂中含有的聚氧乙烯蓖麻油发生反应的问题，从而保证了紫杉醇等抗癌药物的使用安全。

2.1.2 注射器材料[27－

32]

一次性注射器普遍采用化学惰性的聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯和聚苯乙烯等制作，其技术比较成熟，未发现明显的因材料原因对患者健康带来隐患的问题。由于环氧乙烷灭菌存在污染环境，其残留物危害患者健康等问题，研制耐辐照灭菌注射器材料是当前的研究热点。Shamshad等[28]配合使用抗氧化剂和成核剂，制备出耐辐照聚丙烯材料。Alariqi等[30-31]将受阻胺、受阻酚和亚磷酸脂稳定剂添加到聚丙烯材料中，研究其耐γ射线辐照灭菌性能，结果表明：单独使用任何一类热稳定效果均不理想，特别是受阻酚热稳定会使材料发黄。二级或三级受阻胺与受阻酚、亚磷酸脂稳定剂热稳定剂配合使用效果最为优良，制备的耐辐照聚丙烯材料各项性能满足医用塑料的要求。此外，自润滑、抗菌等功能性新材料的研制是注射器材料研究的另外一个重要领域。李忠志等[32]以聚丙烯（PP）为主料，茂金属聚乙烯为增韧剂，载银纳米二氧化钛（或载银纳米氧化锌）为抗菌剂，芥酸酰胺（硬脂酸甘油酯等）为润滑剂，制备了功能化聚烯烃注射器材料。该材料制备的注射器低温韧性优良，具有自润滑和抗菌性能，可不用硅油润滑胶塞和环氧乙烷灭菌工序。

2.1.3 输液袋（瓶）材料[33－

36]

随着输液技术的不断进步，医院的输液方式经历了开放式、半开放式到全封闭式的过程。输液容器也由最初的玻璃瓶，到聚氯乙烯输液袋和现在广为使用的聚丙烯塑料瓶和聚烯烃输液袋。[30]其中，聚烯烃输液袋是输液包装材料发展的趋势。以聚烯烃材料为主体的输液袋由聚烯烃和其它材料组成的多层复合膜制成[34]。其中，三层复合膜最为通用。一般，三层复合膜内层采用聚丙烯/弹性体合金制成，赋予内层惰性、无毒和良好的热封性能和弹性；中层使用氢化聚苯乙烯弹性体材料，改善复合膜的弹性和抗渗透性；外层为机械强度较高的聚丙烯或聚酯。医用聚烯烃塑料和弹性体经复配和工艺优化后，可以满足输液袋袋体要求。目前国内制作输液袋的复合膜主要依赖进口。 2.2 血液输注和存储材料

在血液输注和存储材料领域，以血液存储材料的要求最高，满足血液存储的材料，其性能可完全满足血液输注器械的要求。在血液输注和存储材料领域，以血液存储材料的要求最高，满足血液存储的材料，其性能可完全满足血液输注器械的要求。自20世纪70年代，Thomas等[37]即尝试用EVA等