雷替曲塞临床研究者手册

化学药品注册分类3.1 资料编号30

注射用雷替曲塞

临床研究者手册

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资料编号30：雷替曲塞临床研究者手册

一、注射用雷替曲塞（Raltitrexed）

化学名：N-〔5-〔N-甲基-N-（2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基甲基）氨基〕-2-噻吩基〕-L-谷氨酸 二、命名依据

雷替曲塞的英文名称为Raltitrexed，中文译文为雷替曲塞。我们研制的为其注射用无菌冷冻干燥产品，依据我国药典委员会和《新药审批办法》的命名原则，将本品的正式名称定为注射用雷替曲塞。 三、分类依据

根据国家新药审批办法规定，本品应为化学药品3.1类。 四、选题目的与依据

结肠直肠癌是世界上第四大常见肿瘤，并且新增病例数从1975年开始快速增长。在1990年估计的新增病例数为783000，而在1975年，世界范围内只有500000例新病例。研究者指出，“它对那性和女性的影响几乎是一致的”。结肠直肠癌发病在世界各个地方是不同的。在西方国家（北美、欧洲的大部分地区、澳大利亚和新西兰），结肠直肠癌占全部男性癌症的12.6%，女性的14.1%，而在别的地方，分别表现为7.7%和7.9%。生存率有很大差异，这主要依赖于疾病的分期。世界上估计每年有394000人因此丧生，在欧盟国家，它占男性癌症死因的第二位。国内大肠癌的发病率仅次于胃癌和食管癌，而且随着人民生活水平的提高，本病的发病率有逐年上升的趋势，所以值得重视。

结肠直肠癌在人类癌症常见死因中居第三位。结肠直肠癌的治疗是以手术为主的综合治疗，根治术后的化疗即辅助化疗是结肠直肠癌综合治疗的一个重要组成部分。辅助化疗的机理在于化疗控制减灭根治术后的残留病灶。术后机体荷瘤减轻，远处微小转移灶的增值导致其对化疗的敏感性增高，同时化疗也有利于减少抗药克隆产生。5-FU应用于结肠直肠癌临床治疗已有40余年，是治疗结肠直肠癌的一线用药。以5-FU为主的联合化疗需每4周给药一次，每次连续5天给药。

雷替曲塞，代码ZD-1694，是由英国的Royal Marsden医院的癌症研究署与Zeneca药厂共同合作发展的药物。它是一种叶酸的衍生物，可以与胸腺嘧啶合成酶（Thymidine synthetase，TS）结合而抑制其作用。此药在1991年开始陆续进行各种基础药理22研究及细胞或动物抗癌试验，由于初步疗效不错，在1992年底开始广泛进行对各种癌症的疗效的临床试验，发现对转移性大肠直肠癌有显著的疗效，单一药物的缓解率可达26%，同时其药物毒性似又比传统的5-FU来的低，所以在1993年开始了三个直接与传统疗法作比较的大型的随机试验。

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在1996-7年间这些大型临床试验的结果陆续发表，显示在转移性大肠直肠癌方面又出现了一个有效的药物，单独使用雷替曲塞的缓解率与目前在临床上公认最佳组合的合并药物（5-FU/Leucovorin）治疗方式不相上下，分别是19%比17%（5-FU），14%比15%及19%比18%，同时也发现在雷替曲塞组患者比较少发生严重的口腔溃烂以及腹泻，这些肠道的副作用常见于传统用5-FU治疗组。

雷替曲塞也有一些毒性，但通常患者不会有明显的不适，它会有短暂的肝功能指数增加，但是均是轻微而且可以恢复的。有些患者会有贫血及轻度的血小板低下，这些副作用在患者通常只是觉得较为疲倦而无明显不适。另外这个药物的治疗方式简单，一般是每三周一次化疗，同时每次只要静脉注射15分钟。在求同样的疗效但治疗方式较为简单，同时又比较少见常使患者不适的副作用的情况下，雷体躯赛应是一个不错的选择。

雷替曲塞的检站也显示了我们可藉由对细胞生化反应的研究来“量身定做”一个新的抗癌药物：由已知正常体内在制造胸腺嘧啶TMP时，叶酸会与TS结合来进行反应，进而发展为叶酸的衍生物雷替曲塞来与TS结合却抑制其作用。这个方式的研究为大肠直肠癌的治疗又开启了另一希望。这方式的研究与依赖寻访各种天然的抗癌药物，如紫杉醇及喜树碱有显著不同，随着我们对细胞生化反应研究的进展，未来必将有更进一步的发展。

综上所述，雷替曲塞具有以下特点：

1、作用机制独特：本品特异性亦自胸腺嘧啶核苷的合成，而对RNA不起作用，避免了因对RNA有影响而产生的副作用。

2、耐受性好，副作用少：出现白细胞减少、粘膜炎、溃疡等副作用的比例减小，大大提高了完成全部治疗的病人比例。

3、给药方式简便、节约总体费用：本品的给药方式为每三周一次，每次约15分钟静脉输注；而以5-氟尿嘧啶为主的联合化疗需每4周给药一次，每次连续5天给药。因此本品从整体上大大减少住户李、支持治疗等多方面的费用。 4、疗效确切：对于进展性结肠癌，本品的反应率为14-26%，平均存活期9.7-11.2月；与5-FU为主的联合化疗相当甚至更好。 五、国外有关该品的研究现状与生产及临床应用 （一）、单药治疗 1、治疗晚期结直肠癌

现已有10多个国家将雷替曲塞作为晚期结直肠癌的一线用药。3项Ⅲ期临床研究已报告该药单药治疗结直肠癌的效能。其中2项国际性前瞻性随机对照试验各包括439例和495例病人，雷替曲塞用法均为3mg/m2，静脉滴注15分钟，

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1 次/3周；对照组分别按Mayo和Machover方案给5-FU+LV。两组治疗期限基本相同。一项随访15.5个月，雷替曲塞组完全缓解率（CR）3.6%，部分缓解率（PR）15.7%，至病变进展的时间4.8个月，存活时间10.1个月；5-FU+LV组CR3.7%，PR13.0%，至病变进展时间3.6个月，存活时间10.2个月。另一项随访9个月，两组CR各为3.2%和3.6%，PR各15.4和14.5，至病变进展的时间各3.9个月和5.1个月，存活时间各10.7个月和11.8个月。此外一项北美的对照研究结果也基本一致。由此得出的结论是：雷替曲塞与5-FU+LV两种疗法的客观反映率和股息率不相上下；雷替曲塞的毒副作用是可以接受的，而且与5-FU+LV不同，是可以预测的；雷替曲塞引起的粘膜炎可降低至最低程度，甚至可以避免发生；雷替曲塞给药简便易行，不像5-FU+LV用药方案复杂不便。因此，雷替曲塞是5-FU为基础方案治疗晚期结直肠癌的一种有效替代药物。 2、治疗其他肿瘤

Ⅱ其实验已评估雷替曲塞单药治疗其他肿瘤的效果。在乳腺癌（26%）、卵巢癌（7%）、小细胞肺癌（9%）和胰腺癌（12%）病人已观察到完全反应和部分反应。Rougier等报告治疗33例肝细胞癌病人，虽无完全反应或部分反应，但有2例（8%）可见较小的客观反应，其中1例血浆甲胎蛋白水平持续显著降低（从188μg/L降至5μg/L）；另有3例降低>255. （二）雷替曲塞联合用药

联合治疗可为改善疗效提供3方面的机会：①联用具有抗特殊类型肿瘤活性而无累加毒性的药物；②联用对细胞周期不同时段起作用的药物，从而可导致生化上的协同效应；③利用对细胞周期同一期但以不同机制起作用的药物，最终产生加速效应。例如雷替曲塞和5-FU两者均在S期通过抑制TS起作用，但各药进入细胞和完成作用的方式各不相同。 1、与taxane类联用

这类药包括紫杉醇和紫杉特尔（docetaxel），通过特异稳定的微小管束形成，对正常纺锤体形成产生抑制作用，进而组织细胞在G2-M期复制。已知紫杉醇对晚期卵巢癌和晚期乳腺癌有显著临床疗效。Ⅱ期研究表明，紫杉特尔抗肿瘤活性与紫杉醇相近。这两种药对蒽环型药难治性晚期乳腺癌均有效，对其他一些肿瘤也具有抗肿瘤活性。现正在进行雷替曲塞与紫杉醇联合治疗的Ⅰ期联合试验，以确定对难治性实体肿瘤病人的最大耐受量（MTD）。美国一单中心研究采用雷替曲塞机量分别为0.5mg/m、1.0 mg/m、1.5mg/m、2.0 mg/m、2.5 mg/m、3.0 mg/m6级，紫杉醇为固定剂量175 mg/m2，1次/3周；若雷替曲塞未达3.0 mg/m2，则进一步以0.5 mg/m2逐渐增加剂量。随后的Ⅰ期试验是以固定剂量的雷替曲塞联用

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