硝苯地平缓释片(I)的释放度差异性研究

硝苯地平缓释片（I）的释放度差异性研究

郑鹏博1常笑2李金红1边晓丽（11.西安交通大学医学部药学院西安 710061；2.金花企业(集团)股份有限

【摘 要】摘要：目的：考察硝苯地平缓释片的释放度（I）控制情况。方法：通过不同厂家、不同处方工艺的硝苯地平缓释片（I）和不同仪器的释放度检测结果，反映硝苯地平缓释片（I）释放度的差异性。结果与结论：硝苯地平缓释片释放度检测结果符合质量标准要求，但制剂批的质量一致性有待提高，明确需进行工艺或质量检测方法研究，进行体内外溶出相关性的评价工作。 【期刊名称】北方药学 【年(卷),期】2015(000)002 【总页数】3

【关键词】硝苯地平缓释片释放度HPMC

硝苯地平为1969年Bayer公司研制的钙拮抗剂，临床用于高血压及心绞痛的治疗。国外有Bayer公司、Pfizer公司和Miles公司的30mg、60mg、90mg的硝苯地平缓控释制剂；仅有Bayer公司的30mg的24h控释片（拜新同）进入中国市场；国内有5mg和10mg的普通片、10mg和20mg的12h缓释片、30mg的24h控释片，硝苯地平缓释片属于亲水凝胶骨架片，以亲水性聚合物，如羟丙甲纤维素[1]作为骨架遇水或消化液后膨胀，形成凝胶屏障而控制药物的溶出速度，达到缓释或控释的作用。

国家食品药品监督管理局品种数据库中硝苯地平缓释片有26个（其中，硝苯地平缓释片4个，硝苯地平缓释片（I）11个，硝苯地平缓释片（II）10个，硝苯地平缓释片（III）1个），硝苯地平缓释片品种多。针对释放度控制情况，

笔者通过对不同厂家、不同处方工艺及不同仪器三个方面进行硝苯地平缓释片的释放度检测，侧面反映硝苯地平缓释片释放度控制的现状，分析释放度控制需要解决的问题，开展产品质量研究的方向。

1 不同厂家硝苯地平缓释片的释放度检测结果

1.1 仪器与材料：PB203-N电子天平（梅特勒－托利多仪器（上海）有限公司）；TU1810紫外分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；RC806智能溶出仪（天津天大天发科技有限公司）；乙醇、盐酸均为分析纯。

1.2 实验方法：硝苯地平缓释片（I）检测标准按照《国家药品标准》新药转正标准第52册第109页及《中国药典》[2]附录释放度测定法与缓释、控释和迟释制剂指导原则进行，释放度检测标准2h、4h、8h；30%～55%、50%～70%、70%以上。

1.3 实验对象：从药店购买不同厂家的硝苯地平缓释片（I），共8批产品（山西亚宝药业有限公司、南京白敬宇制药有限公司、国药集团工业有限公司、云南省玉溪望子隆生物制药有限公司、山东鲁抗医药集团赛特有限公司、浙江昂利康制药有限公司、陕西步长高新制药有限公司2个批次） 1.4 释放度结果：见图1、图2。

1.5 结果分析：不同厂家的2h释放度差异较大，有释放度结果总体偏低在30%和偏高在50%左右，而且同一批样品8片间的释放度结果差异也较大。4h释放度结果相比2h差异较小，有个别超出70%限度或接近超标，仍存在同一批次样品8片间的释放度有差异，不同厂家8个批次不同的取样点时间段（2h、4h、8h）8个溶出杯的释放度平均值差异很小，8个厂家的释放度结果符合质量标准要求，不能体现出产品批次间的释放度差异。通过不同厂家的检测结果，

可以看出不同厂家释放度结果存在较大差异，也有文献曾报道产品差异[3]，有待厂家开展研究。

2 不同处方工艺的硝苯地平缓释片的释放度检测结果

2.1 处方工艺1：硝苯地平（200目），羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、糊精、硬脂酸镁适量，硝苯地平与十二烷基硫酸钠混匀后，与其他辅料混匀，加入粘合剂适量制软材，过20目尼龙筛网制粒，60℃以下干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀压片。

释放度控制原理是原料的难溶性阻释及其粉碎后粒径变化，提高表面积，溶出速率增加来促释，其他辅料和工艺参数保持稳定。 连续批次的释放度结果见图3。

实验结果：释放度结果差异较大，且批次间的波动较大，通过原辅料的选择，制剂工艺的控制尚能满足质量标准的要求，但因制剂过程中原料难溶性和不均匀性及制粒、包衣等影响因素较多，释放度结果不稳定，需要每批次生产时调整控制因素来保证释放度结果符合要求，批量生产尚不稳定。

2.2 处方工艺2：硝苯地平（超微粉300目以上），羟丙基甲基纤维素K4M、K15M、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁等适量，NF与乳糖混匀后，加入聚维酮K30粘合剂适量制粒，60℃以下干燥，整粒，外加羟丙基甲基纤维素、微粉硅胶等助流剂，再加入硬脂酸镁混匀压片。

释放度控制原理：通过超微粉碎的原料细粉，提高均匀性及释放度，再通过骨架材料进行缓释控制，能有效降低原料的细度和晶型不同对释放度的影响，保证制剂的释放度结果稳定，实验结果见图4。

实验结果：2h结果在30%～50%之间（标准规定30%～55%），符合要求，

Rsd%为4.6%～14.0%。4h结果在55%～70%之间（标准规定50%～70%），符合要求，Rsd%为1.8%～5.1%。样品7h基本都在70%以上，Rsd%为1.5%～4.4%。相比工艺处方1，降低了原料的影响因素，释放度容易控制，能保证不同时间段的释放度，结果符合质量标准，释放度结果4h、8h有明显改观，2h释放度仍有差异，总体上，释放度控制有很大的提高和稳定，能有效保证批量生产。

3 不同仪器的释放度检测结果

3.1 仪器与材料：RC806智能溶出仪（天津天大天发科技有限公司），RCZ-8B释放度仪（上海黄海药检仪器有限公司），其他同上。

3.2 实验方法：硝苯地平缓释片（I）《国家药品标准》新药转正标准第52册第109页，释放度检测要求2h、4h、8h；0%～55%、50%～70%、70%以上。 3.3 实验对象：处方工艺1样品，对乙酰氨基酚缓释片（成都恒瑞制药有限公司）。

3.4 试验结果：见图5、图6。

3.5 结果分析：对两台仪器进行适用性及性能确认及使用水杨酸标准片测定，仪器均符合要求。两台仪器同时按照对乙酰氨基酚缓释片质量标准进行释放度检测结果无明显的差异；两台仪器按照质量标准检测硝苯地平缓释片释放度结果差异则较大，反映该产品的工艺或选择的检测方法受不同仪器的影响较大，得出明显差异较大的检测结果。

4 小结

不同厂家的硝苯地平缓释片的释放度结果符合质量标准要求，但不同厂家及不同批次的硝苯地平缓释片释放度结果反映出药品批间质量的一致性需要提高，