综述-肝癌治疗的研究进展

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种危险性可能是由于其饮用水中含有相加和协同作用的多种致癌物；b.加强粮油食品防霉去毒：减少黄曲霉毒素摄入量，阻断或抑制黄曲霉毒素的致癌作用；c.阻断乙肝病毒（HBV）感染，积极防治肝炎：乙型肝炎病毒感染 是目前严重的公共卫生问题；d.对肝癌高危人群进行药物预防：国内外的研究提示，提高硒水平可能有助于降低肝癌的发病率。国内外报道的对肝癌有预防作用的化学性药物还有左旋咪唑、维生素A和维生素C等,绿茶可能有一定的预防作用,此外尚发现一些治疗肝炎的中药，如丹参、五味子、香菇多糖、云芝多糖等有拮抗黄曲霉毒素致肝癌形成的作用。 3.1.2 人口普查或筛检

肝癌的一级预防是重要的，在降低肝癌方面有很大的潜力，但当前仍应强调具有实际效 果的Ⅱ级预防。在人群预防中，实施肝癌普查或筛检，早期发现肝癌是二级预防的一个重要方面。 3.2 个人预防 3.2.1 一级预防

个人一级预防应在人群预防的基础上进行，除了自觉接受人群预防的各项措施外，针对致病因素，采取适当的措施。 3.2.2 二级预防

肝癌的二级预防就是早期发现，早期诊断，早期治疗，即预防肝癌的临床发作。对于肝癌 高危人群应定期作AFP与B超检查，至少每半年一次，这样可使许多肝癌病人得到早期诊断。早期诊断的目的在于早期治疗，早期肝癌应尽量争取作手术切除，以求根治。 3.2.3 三级预防

除了早期发现以作根治性手术外，由于肝癌外科临床的进步，复发性肝癌的二次手术、大肝癌变为小肝癌后二期手术，也可使大批病人获得根治。对于根治性手术后的病人，仍应定期密切随访，每1～3个月复查一次AFP和B超，早期发现复发性肝癌，用时可服用保肝及提高机体免疫力的药物，预防肝癌复发；对于姑息性治疗后的病人，应采用肝动脉插管栓塞化疗、局部酒精注射、放射治疗、免疫治疗、中医中药治疗等一系列综合措施以延缓病人寿命、提高生活质量；对肝癌晚期出现的症状予以对症处理，减轻病人的痛苦。 此外，在日常生活中要注意以下几点：

①避免情绪波动，保持乐观的精神状态，应尽量避免或减少引起情绪波动的各种刺激活 动；

②避免过度劳累：过度的脑力或体力劳动不仅可使肝癌患者机体的抵抗力降低、促使癌 症的复发或转移，而且可加重肝功损害，导致病情恶化；

③戒除不良的生活方式或习惯：忌烟忌酒，不吃霉变的粮食，少吃腌制肉制品等；

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④生活规律，日常起居，户外活动，饮食营养，身体锻炼，规律化； ⑤避免感染乙肝和丙肝。

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4 传统治疗方法

90%的肝癌是肝细胞癌，即原发性肝癌，它是常见的恶性肿瘤之一，恶性程度高，预后差。全球每年发生约56万例，其中42％在中国，传统的治疗方法主要是手术治疗，放射治疗和化学药物治疗。 4.1 手术治疗 4.1.1 外科手术切除

目前，国际上认为外科手术切除仍是肝癌治疗的首选方法。肝切除术大致可分为规律性和非规律性两类。前者除切除有病变的肝叶段外，还切除较多非瘤肝组织，影响残肝的功能代偿，因而近来更趋向于非规律性肝切除，即在保留残肝主要血供的基础上以肿瘤为中心作离边缘一定距离的局部切除微创化的统一

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。肝切除手术的理想目标是治疗有效性、手术安全性和干预

。肝切除手术的有效性在于彻底清除目标病灶；安全性在于剩余肝脏功能充

分代偿；微创化要求以最小的创伤代价完成安全而有效的手术，三者之间是密切联系又彼此制约的复杂关系。切除足够大范围肝脏以彻底去除目标病灶的病理学要求与最大化保留足够剩余功能性肝脏的生理学原则之间存在矛盾冲突。肝切除术本身是一把通过造成创伤而治愈肝脏疾病的“双刃剑”，安全有效治愈疾病的要求与手术创伤侵袭的风险之间也存在着矛盾。在获取最佳康复效果的目标下如何实现彻底去除病灶、最大肝脏保护和最小创伤侵袭三者的统一是精准肝切除的核心策略

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。而且，随着解剖学的进展、肝功能认识的增加、术前诊断

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技术的提高、微创手术的发展等，手术切除的并发症明显减少，术后复发转移情况大为改观，以手术切除为主的综合治疗方法是目前治疗肝癌的主要策略4.1.2 肝脏移植

各种原因引起的肝脏疾病发展到晚期危及生命时，采用外科手术的方法，切除已经失去功能的病肝，然后把一个有生命活力的健康肝脏植入人体内，挽救濒危患者生命，这个过程就是肝移植，俗称“换肝”。肝移植术是治疗终末期肝病的重要技术，通过肝移植，可以使晚期肝病患者在绝境中重获新的生机。临床肝移植按供体肝来源不同分为同种异体肝移植和异种肝移植。同种异体肝移植是指肝的供体和受体均为人；异种肝移植是指供体是动物，而受体是人。按供肝植入位置、供肝的体积、供肝来源和供肝植入方式，同种异体肝移植的术式又可分为异位肝移植、原位肝移植。按供肝的来源的个体性质分为尸体肝移植、脑死亡供体肝移植和活体肝移植。最好的肝移植手术时机是病人肝功能刚进入失代偿期，此时疾病无康复机会，而病人又能耐受手术。一般认为良性终末期肝病，当出现下列情况之一时，即应考虑实施肝移植：①出现一种或多种并发症：食道胃底曲张静脉破裂出血、顽固性腹水、肝肾综合症、肝性脑病、自发性腹膜炎、严重凝血功能障碍等；②严重影响生活质量：如难以控制的瘙痒、严重嗜睡、严重慢性疲劳和进行性营养不良等；③对于乙型病毒性肝炎所致爆发性肝功能衰竭，由于病死率高，应行紧急肝移植。但是，对肝脏恶性肿瘤实施肝移植仍有较大争论，主要是由于肝癌晚期无法切除的巨大肿瘤和多发性肿瘤患者，术后免疫移植剂的大量应用，导致肿瘤的复发或远处转移。由于术后易复发，在临床应用中备受争议，故控制复发，确定合适的肝癌肝移植适用标准至关重要。但由于供体的短缺、费用的高昂等原因限

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制了肝移植在我国的广泛开展。 4.2 放射治疗

放射治疗是指用放射性同位素的射线，X线治疗机残剩的普通X线，加速机产生的高能X线，还有各种极速器所产生的电子束、质子、快中子、以及其它重粒子等来治疗癌症。 4.2.1 适应证

①由于肝脏以外原因不能耐受剖腹探查并证实无法手术切除者；

②一般情况好，能耐受放射治疗，无严重肝功能损害，无黄疸、腹水，肿瘤发展相对缓 慢，癌块局限，无远处转移者；

③癌灶虽在肝内播散，但局限在肝脏，一般情况好，中等程度肝大，也可行全肝放疗或 移动条照射；

④若肿瘤位于第一肝门区，压迫肝门引起黄疸和腹水，可试行放疗以缓解症状4.2.2 放射治疗发展

放射治疗经历了全肝照射、局部照射、全肝移动条照射、手术定位局部照射和超分割照射等变迁。目前多要求放射野准确，能覆盖整个肿瘤，并采用较小剂量、较长疗程，积累总剂量足够大。适当合并化疗或TAE、无水酒精注射等可提高疗效。肝癌的放射疗法是一种局限姑息性治疗，对巨块型肝癌，主要行肝癌局部照射。对巨块型伴肝内播散者，先行局部照射，经照射后肿瘤缩小或消退，可再使用全肝照射。对弥漫性病灶，一开始就可行全肝照射。因肿瘤压迫肝门区而引起黄疸与腹水者，先照射肝门区，以缓解症状。在治疗期间，要密切观察患者肝功能、AFP、局部肿瘤大小和病人一般情况的改变，如一般情况恶化、AFP升高、肿瘤变大，需要及时调整方案。 4.2.3 放疗疗效的影响因素

①放疗剂量：一般来说，剂量越大，疗效越好，但应以病人肝功能能够耐受剂量为限， 尽可能给予适当的分割剂量；

②肿瘤大小：临床经验显示，肿瘤越小，其治愈率越高； ③辅助治疗：综合治疗的患者生存率明显提高；

④照射面积与部位：半肝照射比全肝照射疗效好，故照射野以半肝以下为宜，单野照射 面积不宜超过100cm2。如照射面积较大时，可采用分割小野照射； ⑤肝炎病史：有肝炎病史的患者因肝功能不同程度受损，疗效较差。 4.2.4 副作用

放射损伤多发生在照射后几个月内，而放射治疗的副作用为肝功能损害和造血、免疫功能的抑制。配合扶正固本、健脾理气、补血等中药及免疫治疗可减轻放疗反应，提高耐受能力。 4.3 化学治疗

肝癌的化学治疗也就是我们俗称的肝癌化疗，肝癌化疗利用特制的抗癌药物扰乱癌细胞的繁殖，借此杀死癌细胞。化疗药物有口服的，但通常是静脉注射剂，甚至直接注射入为肿

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瘤输送养份的动脉中（介入治疗）。每个疗程通常为时数天。由于化学治疗有副作用，

疗程后会暂停几个星期，让身体复原，然后才进行下一个疗程。疗程数视肝癌的类型而定。 4.3.1 全身化疗

全身化疗是肝癌药物治疗最基本的方法，应用广泛，可采用口服、静脉注射、腹腔注射、腹腔动脉或肝动脉灌注以及灌肠等多种途径给药。

为了减轻全身化疗的毒副作用，提高肝癌的治疗效果，临床上进行了许多药物应用研究发现，联合化疗较单一化疗疗效好且副作用轻。目前治疗肝癌的常用化疗药物有氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物、多柔比星(阿霉素)、顺铂(DDP)、丝裂霉素(MMC)等。氟尿嘧啶(5-Fu)是治疗消化系统肿瘤最常用的药物，它在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷酸转变为胸腺嘧啶脱氧核苷，干扰DNA的生物合成，主要为S期特异性药物

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。而且氟尿嘧啶(5-Fu)在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷酸后，能掺入

RNA中干扰蛋白质的合成，对其他各期细胞也有一定的治疗作用。 4.3.2 经肝动脉介入栓塞及化疗栓塞

正常肝脏接受门静脉和肝动脉的双重血液供应，其中约75%营养来自门静脉，25%来自肝动脉，血氧供应约各占50%。而肝癌组织的血液供应几乎全部来自肝动脉，阻断肝动脉血流后，肝癌组织血液灌注量减少约90%～95%，而正常肝组织减少仅约35%。因此在肝动脉内注人栓塞剂(碘化油，明胶海绵等)能有效阻断肝癌的动脉供血，起到治疗效果，且对正常肝组织影响较小。如栓塞剂与化疗药物一起使用，其疗效更是相得益彰，因为通过肝动脉注入化疗药物，不但可使肿瘤组织内的药物浓度提高；还使血流速度减慢，延长药物和癌细胞接触时间，癌细胞缺血，使药物更容易进入细胞内，其疗效显著。

目前该法主要用于多发的或较大肿瘤不宜切除者，以及部分肝功能代偿不良不能耐受手术的肝癌和肝癌术后复发的治疗。经该法治疗后，能促进肝癌坏死和包膜形成，患者腹痛消失、腹胀缓解、体重增加，一般无严重并发症。但重度黄疸、腹水等肝、肾功能严重损害时，则应避免使用该疗法。

化疗有一定的毒副作用，常见的消化道反应包括：恶心、呕吐、食欲不振等;造血功能抑制以至白细胞下降、血小板减少及骨髓功能衰竭等；脱发、静脉炎等是常见的毒副作用。有些化疗药物还对心、肺、肝、肾等造成一定的损害。故应用化疗治疗肝癌应先多斟酌，且肝癌化疗期间更应该仔细观察、密切随访检查，及时调整剂量，给予支持治疗乃至及时停药至关重要。

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5 治疗前沿技术

随着慢性肝炎、肝硬化、肥胖发生率的升高，肝癌的发病率也不断升高。目前对肝癌主要治疗方法有手术治疗、放疗、化疗和综合治疗等，但由于肝癌起病隐匿，缺乏有效的早期诊断方法，确诊时往往已达晚期或发生远处转移，即便是手术切除后也易复发，缺乏有效的治疗药物和手段，因此肝癌总的治疗效果并不理想。在现代分子生物学技术和基因工程技术发展的推动下，生物治疗已成为继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的第四种模式，主要包括分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗、干细胞治疗、内分泌治疗等

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。现就分子靶向治疗、免