综述-肝癌治疗的研究进展

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肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，是死亡率仅次于胃癌、食道癌的第三大常见恶性肿瘤，其初期症状并不明显，晚期主要表现为肝痛、乏力、消瘦、黄疸、腹水等症状。肝癌的治疗要做到早期发现、早期诊断、早期治疗。传统上一般采取手术、放疗、化疗与中药结合疗法，但针对晚期患者因癌细胞扩散，传统的治疗方法治愈率较低

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。目前，在现代分子生

物学技术和基因工程技术发展的推动下，生物治疗已成为继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的第四种模式，并且在肝癌生物治疗的基础及临床研究中，分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗等已经显示出了潜在的疗效及良好的发展前景。本文主要介绍肝癌的类型、病因及发生机理、预防措施、治疗方法，以期为肝癌的治疗提供资料。

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1 肝癌的类型

肝癌起病常隐匿，多在肝病随访中或体检普查中应用AFP及B型超检查偶然发现肝癌，此时病人既无症状，体格检查亦缺乏肿瘤本身的体征，此期称之为亚临床肝癌。一旦出现症状而来就诊者其病程大多已进入中晚期。不同阶段的肝癌，其临床表现有明显差异。其体态特征如下：① 肝区疼痛：右上腹疼痛最为常见，为本病的重要症状，疼痛为持续性或间歇性，多呈纯痛或胀痛，随着病情发展疼痛加剧而难以忍受；② 肝脏肿大；③ 血管杂音；④门静脉高压征象；⑤ 黄疸：常在晚期出现，多由于癌肿或肿大的淋巴结压迫胆管引起胆道梗阻所致。近年来发现肝细胞癌可侵犯胆道而致梗阻性黄疸及胆道出血。此外，黄疸亦可因肝细胞损害而引起肝癌。肝癌的一些典型症状只有疾病进展到中晚期时才会发生，而那时往往已经丧失手术机会，因此平时的自我检查非常重要。当感觉疲惫乏力持续不能缓解时，很可能是肝病的预兆，心窝处沉闷感或是腹部右上方感觉钝痛、有压迫感和不适感、体重减轻、时有原因不明的发烧及黄疸等症状出现时，应尽早前往医院检查。

根据肝癌发病的初始病灶位置，可将肝癌分为原发性肝癌与继发性肝癌。 1.1 原发性肝癌

原发性肝癌是指发生于肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤之一。其按细胞分型可分为肝细胞型肝癌、胆管细胞型肝癌及混合型肝癌。其死亡率在消化系统恶性肿瘤中列第3位。我国每年死于肝癌约11万人，占全世界肝癌死亡人数的45%。本病可发生于任何年龄，以40～49岁最多，男女之比为2～5:1。主要的临床症状有肝区疼痛、腹胀、乏力、消瘦、发热、黄疸以及肝脏进行性肿大或上腹肿块等。

主要体征有进行性肝大、脾大、黄疸、腹水、水肿以及肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张等常见体征，多在晚期出现。且其肝癌结节外观多数呈球状，边界不甚规则，肿瘤周围可出现卫星结节。肝脏周边部靠近包膜的癌结节一般凸出表面但无中心凹陷。癌结节切面多呈灰白色，部分可因脂肪变性或坏死而呈黄色，亦可因含较多胆汁而显绿色，或因出血而呈红褐色。出血坏死多见于大结节的中央部。癌结节质地与组织学类型有关，实体型癌切面呈均质、光滑且柔软；梁状型癌切面则干燥呈颗粒状；胆管细胞癌因富含胶原纤维质地致密。肝癌体积明显增大，不伴肝硬化的巨块型肝癌体积更大。多数肝癌伴大结节性或混合性肝硬化，部分门静脉、肝静脉腔内可见癌栓形成。

原发性肝癌的并发症可由肝癌本身或并存的肝硬化所引起。这些并发症往往也是导致或促使患者死亡的原因。其并发症主要有：

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① 肝癌结节破裂出血：肝癌自发性破裂出血是肝癌最常见的并发症之一，发生率约为 5.46%～19.8%。肝癌破裂出血的临床表现为上腹部疼痛；

② 肝性脑病：肝性脑病是由于肝癌晚期肝功能严重损害而导致的失代偿表现，是肝癌 常见的一种严重并发症，也是肝癌死亡的重要原因之一。肝性脑病的临床表现主要包 括两大方面：一是肝病功能损害表现，二是脑病表现；

③ 消化道出血：大多数因肝硬化或癌栓导致的门静脉高压，可引起食管胃底静脉曲张 破裂而出血；

④ 血性胸腹水：膈面肝癌可直接浸润或经血流或淋巴转移引起血性胸水，常见于右侧；

⑤ 继发感染：因癌肿长期的消耗，抵抗力减弱，尤其在放射和化学治疗后血白细胞下降 者，易并发各种感染，如肺炎、肠道感染、真菌感染等。 1.2 继发性肝癌

继发性肝癌又称转移性肝癌，人体全身各部位发生的恶性肿瘤，都可以通过血液或淋巴系统转移至肝脏，邻近器官的肿瘤更可以直接浸润肝脏，形成继发性肝癌。一般来讲继发性肝癌的临床表现较轻，病程发展较隐蔽。当癌肿个数不多、体积不大时，继发性肝癌常以其它器官的原发性癌所引起的症状为主要表现症状，比如结直肠癌的便血、消瘦、腹胀、肠梗阻；胰腺癌的黄疸、腹痛或腰背部疼痛；乳腺癌的乳房肿块；胃癌的腹痛、黑便；肺癌的咳嗽、咯血、胸痛等等。但当肝脏的转移病灶逐渐长大后，病人也可出现如消瘦、乏力、肝区疼痛、肝区肿块、甚至腹水、黄疸等类似于原发性肝癌的表现。少见的情况是，某些恶性程度高的肝外肿瘤，本身可能体积不大、症状不明显，却出现了肝脏的弥漫性转移，肝脏明显肿大，肝区胀满，有时与原发性肝癌难以鉴别。鉴别的主要方法为检查肝脏以外器官有无原发癌肿病灶,甲胎蛋白是否为阴性。继发性肝癌的并发症主要是：可伴发肝外肿瘤。

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2 病因及发生机理

2.1 原发性肝癌

原发性肝癌的病因与发病机理迄今尚未确定。多认为与多种因素综合作用有关，近年来研究着重于肝硬化、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、黄曲霉毒素及其它化学致癌物质。 2.1.1 肝硬化

肝硬化是各种原因所致的肝脏慢性、进行性的弥漫性改变。其特点是一种病因或数种病因反复、长期损伤肝细胞，导致肝细胞变性和坏死。广泛的肝细胞变性坏死后，肝内结缔组织再生，出现纤维组织弥漫性增生。同时肝内肝细胞再生，形成再生结节，正常肝小叶结构和血管形成遭到破坏，形成假小叶。经过一个相当长的时期(数年甚至数十年)，肝脏逐渐发生变形，质地变硬，临床上称这一生理病理改变为肝硬化。

肝硬化癌变的机制目前有两种解释：第一种是，肝硬化本身就是一种癌前疾病，在没有其他因素情况下，从增生、间变导致癌的形成；第二种是，肝硬化时肝细胞快速的转换率， 使得这些细胞对环境的致癌因子更加敏感，即致癌因子可引起肝细胞的损伤，在损伤修复之前，发生DNA复制，从而产生永久改变的异常细胞。

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2.1.2 乙型肝炎

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乙型肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的，是以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害的一种传染病。其引发肝癌的发病机制有：

①在肝癌发病过程中，乙肝病毒（HBV）几乎被肯定是一个始发因子，动物实验和人体研究 都支持HBV的直接致癌作用。主要包括： a. HBV整合造成染色体的缺失和转位； b. 土拨鼠肝病毒整合常激活细胞原癌基因；

c. HBV的整合可使人的视黄酸受体和环胞素A蛋白的基因发生改变，影响细胞的分化 和细胞周期运转；

d. 嗜肝DNA病毒基因(HBV、WHV、GSH)作为一种转录子反式激活病毒和细胞促进因 子；

e. HBV的X基因蛋白在转基因小鼠中具有转化癌基因的活性。

②HBV-DNA与肝癌癌基因：HBV-DNA的分子致病机制和HBV-DNA与肝癌癌基因的相互作用有关。HBV的基因组为两条成环状互补的DNA链。HBV-DNA的基因组包含S区、X基因、C区及P基因。S区编码HBsAg；X基因编码HBxAg；C区编码HBcAg及HbeAg。HBV-DNA整合到肝细胞的DNA后，可能通过与癌基因和(或)抑癌基因的相互作用，从而激活癌基因和(或)导致抑癌基因的失活而致癌。 2.1.3 丙型肝炎

丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。其引发肝癌的机制有：

①丙肝病毒（HCV）核心蛋白在体外有致癌作用。核心蛋白可以调节基因转录及宿主细 胞的增生和凋亡。在转基因鼠模型中,丙肝病毒核心蛋白可诱发肝腺瘤；

②丙肝发生癌变，均有肝硬化的基础。丙肝病毒（HCV）通过引起肝硬化，造成肝细胞 异型增生而间接导致肝癌的发生；

③HCV由于其基因的高复制率和很低的或缺乏校正能力，使得HCV逃逸宿主的免疫防卫， 易转为慢性持续感染，极少有自限性。HCV所致的慢活肝能引起持续的肝细胞变性和 坏死，是其致癌的机制之一。与HBV不同，HCV 是一典型的RNA 病毒，未发现其基 因组或片断可整合入人肝细胞。

同时感染乙肝病毒（HBV）与丙肝病毒（HCV）对肝癌的发生可能有协同作用。在分子机制上，HCV有抑制HBV复制和释放的作用，而HBV的复制也能抑制HCV的复制，可能的解释是HBV、HCV分别作用于致癌过程的不同阶段，HBV启动致癌过程，而HCV则促进该过程的发展。 2.1.4 黄曲霉毒素

黄曲霉毒素（AFT）产生于黄曲霉菌，是一群毒素。根据显示不同的荧光可分为黄曲霉素B(AFB)和黄曲霉素G(AFG)。前者又分为AFB1和AFB2，后者分为AFG1和AFG2。其

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中以AFB1的肝毒性最强，与肝癌发生的关系也最密切。其AFB1致癌的分子机制主要集中在癌基因的激活与抑癌基因的失活上。AFB1诱发肝组织ras癌基因突变，ras癌基因突变引起P21表达增加，肝癌发生率明显增高。黄曲霉毒素也可通过其终致癌物AFB1-N7-GUA或AFB1-FAPY引起p53基因密码子249第3位碱基发生G-T颠换从而导致P53基因发生突变，突变型P53基因失去抑癌活性，并获得癌基因的性质，导致形成肿瘤 。另外据研究表明，中国大陆和南部非洲黄曲霉毒素高暴露的一些地区P53突变多见，而北美、欧洲、中东和日本等研究极少发现P53突变 ，提示人对环境中的黄曲霉毒素致癌作用存在遗传易感性2.2 继发性肝癌

继发性肝癌的癌细胞主要是通过血液循环系统入侵肝脏的。肝脏是血流量很大的器官，人体内有两套给肝脏供血的系统。其一是门静脉系统，腹腔内所有的器官包括胃、小肠、结直肠、胰腺、脾脏的静脉血液都要汇集到门静脉，而后回流到肝脏，将吸收的营养成分送到肝脏合成人体必须的各种物质，将人体代谢产生的毒素运送到肝脏进行解毒。同时这些器官原发的恶性肿瘤细胞也可以通过这一途径直接流向肝脏，继而在肝脏停留下来形成转移瘤。肝脏的第二套供血系统是肝动脉系统，从心脏供应的富含氧气的新鲜血液经由主动脉、腹腔干动脉、肝总动脉、肝固有动脉流进肝脏。腹腔外的器官如肺、乳腺、肾脏、卵巢等原发的恶性肿瘤细胞，一般是回流到心脏，再通过动脉系统转移至肝脏。

另外像胆囊、胃、肾上腺和胆管这类与肝脏位置邻近、关系密切的器官，其原发恶性肿瘤长到一定程度后，很容易向肝脏这个“老邻居”直接扩散，形成所谓的浸润转移。 总之，当恶性肿瘤长到直径大于2cm时，每天可释放大量的癌细胞进入血液循环，这些癌细胞通过“随波逐流”最终都可以到达肝脏。肝脏的结构就像一块厚实的浸满血的海绵，血液灌流量较大而流速较慢，肿瘤细胞易于进入肝脏实质并停留下来。其中到达肝脏的恶性度较高的肿瘤细胞可分泌某些生长因子促进自身瘤细胞的增殖，并刺激周围新生毛细血管长入，因此逐渐形成独立的肿瘤细胞团块，用不了很长时间就可以形成肉眼可见大小的肿瘤转移病灶，引发肝癌。

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3 预防措施

积极防治病毒性肝炎，对于降低肝癌发病率有重要意义。乙肝病毒灭活疫苗预防注射不仅对防治肝炎有效果，对肝癌预防也起一定的作用类： 3.1 人群预防

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，每年新发病例约11万例，占全世界病例40%左右。控制肝癌的发病率、降低死亡率，目前肝癌防治已列入我国预防重点。肝癌的人群预防以一级预防和人口普查或筛检为重点。 3.1.1 肝癌的一级预防

肝癌一级防御是指以预防肝癌的发生为目标，是使人们避免或尽量少接触已知的致癌因素和危险因素。如：a.治水管水、改善饮水卫生：饮水中有机物污染与肝癌发生有一定关联。研究提示饮用高度污染的地面水、加氯水、高浓度三氯甲烷水会使患癌症的危险性增加，这

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。避免不必要的输血和应用血制品、

预防粮食霉变、改进饮水水质、戒除饮酒嗜好亦是预防肝癌的重要措施。具体可分为以下两