医学遗传学习题(附答案)第13章 肿瘤遗传学

胞瘤是同一个体细胞发生两次独立的突变，因而在双侧视网膜都发生二次突变的可能性较小。

7．在肿瘤的发生发展过程中，由于细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接，形成了一些结构特殊的标志染色体，其中有一小部分能够在肿瘤细胞中稳定遗传，称为特异性标志染色体，与肿瘤的恶性程度及转移能力密切相关。

8．在慢性髓细胞性白血病（CML）中发现了一条比G组染色体还小的异常染色体，称为Ph染色体。约95%的慢性髓细胞性白血病细胞携有Ph染色体，它可以作为CML的诊断依据。

9．多步骤致癌假说又称多步骤损伤学说（multistep theory），细胞癌变往往需要多个癌相关基因的协同作用，要经过多阶段的演变，其中不同阶段涉及不同的癌相关基因的激活与失活。不同癌相关基因的激活与失活在时间上有先后顺序，在空间位置上也有一定的配合，所以癌细胞表型的最终形成是这些被激活与失活癌相关基因的共同作用结果。

10．指正常细胞中抑制肿瘤发生的基因，也称抑癌基因或隐性癌基因，例如p53， p16等。

11．能够使细胞发生癌变的基因，例如src ，H-ras等。 12．指较多地出现在某种肿瘤的细胞内、结构异常的染色体。 （五）问答题

1．按照其产物功能不同可以分为5大类：①生长因子：生长因子是分泌性多肽，做为细胞外信号可以刺激靶细胞的增殖。几乎所有的靶细胞都具有和相应生长因子相结合的受体；②生长因子受体：一些病毒癌基因来自正常具有内源性酪氨酸激酶活性生长因子受体的变异，生长因子受体基因的突变或异常表达都可以使它们转化为癌基因；③信号转导因子：许多原癌基因都是信号转导通路的组成部分，信号转导因子由于突变可转变为癌基因，使其活性不受控制，继而使细胞出现无限增殖；④转录因子：转录因子是一种能够调节目的基因或基因家族表达的核蛋白，许多原癌基因属于转录因子家族；⑤程序性细胞死亡调节因子：正常组织在细胞增殖与死亡之间的调节有一种平衡。在正常胚胎形成及器官发育中，程序性细胞死亡是一个重要的调节机制。研究发现不受程序性细胞死亡调节的细胞可使细胞产生无限增殖并容易形成肿瘤。

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2．①突变：突变的原癌基因通过其编码的蛋白质结构的改变而激活。这些变异通常涉及一些关键的蛋白调节区域，导致突变蛋白不受调控并出现持续性激活。各种类型的基因突变如碱基替换、缺失或插入，都有可能激活原癌基因；②基因扩增：基因扩增是指基因组中某个基因拷贝数的增加，其最初是在研究对生长抑制药物有抗药性的肿瘤细胞系时发现的。基因通过其在基因组内异常扩增，引起核型改变，包括均质染色区和双微体；③染色体重排：在造血系统恶性肿瘤及实体瘤中经常可检测到染色体重排。这些重排主要是染色体易位，其次是染色体插入。包括基因激活和基因融合。

3．有关肿瘤发生的遗传机制学说主要有肿瘤发生的单克隆起源假说，肿瘤发生的染色体理论，肿瘤发生的癌基因理论，肿瘤发生的肿瘤抑制基因理论（Knudson的二次突变假说），肿瘤的多步骤遗传损伤学说。

4．什么是肿瘤发生的单克隆起源假说？有哪些支持证据？

肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群，这称为肿瘤的单克隆起源学说。最初是一个关键的基因突变或一系列相关事件导致单一细胞向肿瘤细胞的转化，随后产生不可控制的细胞增殖，最后形成肿瘤。

白血病和淋巴瘤的分子水平分析表明所有的淋巴瘤细胞都有相同的免疫球蛋白基因或T细胞受体基因重排，提示它们来源于单一起源的B细胞或T细胞。女性X连锁基因的分析提供了肿瘤克隆性的最初证据。尽管女性的所有细胞都包含两条X染色体，在早期胚胎形成中一条随机失活。因此每一位女性在细胞构成上来说是嵌合的，一部分细胞中为其中一条X染色体失活，另一些细胞中则是另外一条X染色体失活。如果一条X染色体上的基因与另一条X染色体上的等位基因不同，就可以区分这两种细胞。通过对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）基因杂合子女性的研究发现，一些恶性肿瘤的所有癌细胞都含有相同失活的X染色体，表明他们是单一细胞起源。

5．人类一些以体细胞染色体断裂为主要表现的综合征多具有常染色体隐性(AR)、常染色体显性(AD)和X连锁遗传特性，统称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的易患恶性肿瘤倾向。例如Fanconi 贫血症(FA)、共济失调毛细血管扩张症(AT)、着色性干皮病（XP0和Bloom综合征(BS)等。

以着色性干皮病为例，这是一种罕见的、致死性AR遗传病，发病率为1/250000。

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XP的主要临床特点为早发的起源于皮肤上皮鳞状细胞或基底细胞的皮肤癌，此外还包括性发育不良、生长迟缓、伴智力低下的神经异常、小头和神经性耳聋。XP患者皮肤有许多色素斑点，也常常是皮肤癌的发生部位;此外，也易患其他一些癌症,包括恶性黑色素瘤、肉瘤、腺癌等。他们对光极敏感，皮肤、眼和舌部易受损。在正常情况下，紫外线(UV)辐射促使相邻嘧啶形成稳定的连接，如T与T连接（T—T），C与T连接（C—T），C与C连接（C—C）。这种成对共价连接的核苷酸称为二聚体。在这三种类型的二聚体中，胸腺嘧啶二聚体T—T出现频率最高。UV也可导致其他类型的核苷酸交联。除此之外，一些化合物也具有核苷酸交联剂的作用，另一些种类的化合物可为DNA碱基添加化学基团。二聚体核苷酸交联和核苷酸特异侧基破坏了染色体结构并导致突变。核苷酸切除修复（NER）系统切除这些受损的DNA核苷酸并重建正常核苷酸序列。由于XP患者核苷酸切除修复途径缺陷，XP细胞对UV辐射高度敏感。XP患者至少分为7种互补型，A至G（也称为XP变异型），推测至少有7种不同的基因产物参与NER。绝大多数已知XP基因突变使NER系统失去功能并导致UV诱导的细胞癌变。

6．大多数人类恶性肿瘤中发现伴有染色体数目或结构的异常。肿瘤细胞的核型多伴有染色体数目的改变，大多是非整倍体：其中包括超二倍体﹑亚二倍体﹑亚三倍体﹑亚四倍体。染色体数目在三倍体以上者称为多倍体。实体瘤染色体数目多为三倍体左右。此外，肿瘤细胞核型中亦频发染色体的结构异常。在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接，形成了一些结构特殊的染色体，称为标志染色体。

染色体数目或结构改变可能导致不同的分子事件发生，包括基因的激活、失活、转录调节异常、扩增、缺失、并导致基因及相关区域的改变。这些变化可能涉及癌或抗癌基因顺序、选择性代谢途径控制区、组织特异分化调节，还有编码生长调节因子的基因或细胞—细胞相互作用表面膜分子等，通过改变细胞的生长与分化并使受累细胞克隆肿瘤样增殖。从血液系统恶性肿瘤所获研究结果来看，可以假定，在不同肿瘤中所见潜在转化序列（细胞的原癌基因）的结构和功能的改变可能是受染色体变化的影响。遗憾的是，除了神经母细胞瘤细胞的均质染色区和双微体(HSR和DM)可见N-MYC基因扩增，以及与7号染色体的重复和结构改变相关的上皮生长因子受体（EGFR）和

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EGFR基因（基因定位于7号染色体上）的过表达外，关于染色体介导的原癌基因改变在人类实体瘤中的作用尚缺乏明确的证据。与此相反，许多研究证实了正常染色体对恶性细胞表型的抑制作用。染色体介导的肿瘤抑制作用表明,有些基因（肿瘤抑制基因或肿瘤相关基因）显著阻抑细胞水平的恶性表型表达。这些基因的纯合丢失或失活对肿瘤的形成产生了重要作用。

7．按照其产物功能不同可以分为5大类：①生长因子：生长因子是分泌性多肽，做为细胞外信号可以刺激靶细胞的增殖。几乎所有的靶细胞都具有和相应生长因子相结合的受体；②生长因子受体：一些病毒癌基因来自正常具有内源性酪氨酸激酶活性生长因子受体的变异，生长因子受体基因的突变或异常表达都可以使它们转化为癌基因；③信号转导因子：许多原癌基因都是信号转导通路的组成部分，信号转导因子由于突变可转变为癌基因，使其活性不受控制，继而使细胞出现无限增殖；④转录因子：转录因子是一种能够调节目的基因或基因家族表达的核蛋白，许多原癌基因属于转录因子家族；⑤程序性细胞死亡调节因子：正常组织在细胞增殖与死亡之间的调节有一种平衡。在正常胚胎形成及器官发育中，程序性细胞死亡是一个重要的调节机制。研究发现不受程序性细胞死亡调节的细胞可使细胞产生无限增殖并容易形成肿瘤。

8．目前认为，恶性肿瘤的发生是一个多阶段逐步演变的过程，肿瘤细胞是通过一系列进行性的改变而逐渐变成恶性的。在这种克隆性演化过程中，常积累一系列的基因突变，可涉及不同染色体上多种基因的变化，包括：癌基因、肿瘤抑制基因、细胞周期调节基因、细胞凋亡基因及维持细胞基因组稳定性的基因等。这些基因的变化，有的是从种系细胞由遗传得来，有的则是从体细胞由环境因素引起而后天获得的，故癌症有遗传性和散发性之别。在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞群中常有另外的基因突变发生，授予细胞选择性优势，例如更快速的生长，或具有侵犯和转移的特性，使它们在肿瘤细胞群中占据优势（成为显性），该过程称为克隆性选择。通过克隆性选择，肿瘤变得更快速生长和增加恶性表型。在多步骤损伤学说的基础上，目前将致癌过程分为3个阶段：启动期，促进期和进展期。

9．p53是一种肿瘤抑制基因，也称抑癌基因，隐性癌基因。p53 基因定位于17p13.1，长20kb，含有11个外显子，编码393个氨基酸残基组成的分子量为53kDa

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