不孕不育涉及的相关遗传学问题

不孕不育涉及的相关遗传学问题

张璐 肖红梅

中南大学湘雅医学院 生殖与干细胞研究所 中信湘雅生殖与遗传专科医院

不孕不育是当今常见疾病，是仅次于肿瘤和心脑血管病的第三大疾病，不孕不育夫妇占育龄配偶的12.5%—15%。近年来，遗传问题对不孕不育的影响受到进一步重视。配偶有规律正常性生活、未经避孕一年以上未妊娠者，称为不孕症，在男性称为不育症；反复流产和异位妊娠而未获得活婴等，也属于不孕不育范畴。不孕不育可由遗传缺陷、解剖异常、内分泌紊乱、免疫因素、感染、全身性疾病及环境因素等各种原因引起，其中遗传问题是重要因素之一，染色体异常和基因突变会导致卵子、精子的生成障碍，从而影响生育。

1.染色体异常

染色体异常（chromosomal aberration）是指生物细胞中染色体在数目和结构上发生的变异，导致基因群增减或位置变化，打乱遗传物质（基因）相互作用的平衡，造成机体不同程度的损害。人类体细胞由22对常染色体与1对性染色体X、Y组成。这23对染色体上携带了人体全部的遗传密码，发生畸变会导致遗传密码的丢失和错构，是导致临床常见的男女不孕不育及身体发育异常的重要原因。

1.1染色体数目异常

染色体数目异常是染色体在减数分裂或者有丝分裂过程中由于某些原因产生了不分离，使生殖细胞的染色体数目发生了异常，发育为单体性(2n-1)或三体性(2n 1)个体。如果不分离发生在受精卵经卵裂形成早期胚胎的过程中，那么单体性和三体性的体细胞就可以在同一个体中同时存在，从而形成嵌合体。染色体数目异常是流产或死胎的重要原因。性染色体不分离时表现为生殖系统结构和功能的异常，使卵巢或者睾丸分化异常，从而导致不孕。

1.1.1性染色体数目异常

性染色体X和Y，携带大量决定人类性别及相关器官的基因，其增加、缺失及部分丢失等异常会导致男女不孕不育及身体发育异常。

1.1.1.1女性不孕与性染色体数目异常

X染色体是女性性器官发育的性染色体，由于X染色体短臂末端上的假常染色体区域和

长臂的性腺发育的关键区域，以及X染色体结构畸变受随机或偏离性失活作用的影响，当X染色体变异时容易引起性腺发育异常和生育能力降低。

女性性染色体异常，常见于Turner综合征，又称先天性卵巢发育不全综合征，由于X染色体缺失或部分片段缺失所导致的疾病。染色体核型包括X单体、嵌合体、等臂X、X缺失等。这类患者临床表现为原发闭经、二性征发育不良、身材矮小（低于150厘米），不孕，条索状性腺，幼稚子宫，卵巢发育不良，部分女性患者还出现低位耳、乳距宽、眼睑下垂、面部黑痣、腭弓高、后发际低、颈短而宽、有颈蹼、胸廓桶状或盾形、乳头间距大、乳房及乳头均不发育、肘外翻、第4或5掌骨或跖骨短、掌纹通关手、下肢淋巴水肿、肾发育畸形、主动脉弓狭窄等现象。智力发育程度不一，寿命与正常人相同。

Turner综合征有45，X、45，X/46，XX或45，X/47，XXX等核型，其中，45，X最常见的核型，约占全部患者的30%-55%。临床表现根据嵌合体中哪一种细胞系占多数而异。45，X/46，XX嵌合体型患者，正常细胞系比例越高，症状愈轻， 45，X/47，XXX 嵌合体症状常较轻。身高基因主要在X染色体短臂上，影响卵巢分化的基因主要在X染色体着丝粒周围，靠近短臂或者长臂处。46，XY核型主要表现为男性表型，部分也表现为女性表型，主要是单纯性腺发育不全、闭经等。

Turner综合征致病基因关键区域是Xp11.2－p22.1，而Xq13－26为卵巢发育的关键区域，X染色体数目异常，将导致所有初级卵母细胞迅速分裂、死亡，最终消失，45，X 个体该区域基因丢失，故患者卵巢缺如或仅剩下条索状结缔组织，卵泡缺如或小于正常，性腺合成性激素低下或不能合成性激素造成闭经等症状，从而降低或失去生育能力。研究表明，45，X/47，XXX嵌合体患者卵巢功能较好，临床表现轻微，但怀孕后发生流产、死胎、畸胎的比率很高。由此说明，两条完整的X染色体对女性的卵巢发育起着至关重要的作用，并直接影响了女性的生育能力。

Turner综合征患者若能早期发现，可采取激素治疗，促进第二性征的发育，提高生活质量，但一般不能生育。

超雌综合征，又称 47，XXX 综合征，较正常女性多出一条 X 染色体，发病机制为减数分裂过程中性染色体不分离所致。临床表现为：月经周期不规则，月经稀发，乳房、外阴发育正常，某些病例幼稚子宫，卵巢结构不清。2/3患者智力低下，易患精神病。70%的病例第二性征发育正常，并可生育，30%的病人卵巢功能低下，原发或继发闭经。

1.1.1.2男性不育与性染色体数目异常

男性性染色体异常，常见于克氏综合征，即Klinefelter综合征，又称先天性睾丸发育不全综合征，是男性最常见的性染色体数目异常引起的综合征。这类患者临床表现为身材高大，体征女性化，胡须及阴毛稀少，小而硬的睾丸，小阴茎，第二性征缺乏、睾酮低，不育，智力基本正常或轻到中度智力障碍，多伴有心理及性格障碍。大部分KS患者伴有无精子症，少数患者精液中可见精子或仅在睾丸活检组织中发现精子。

克氏综合征有47，XXY；46，XY/47，XXY；45，X/46，XY/47，XXY；46，XX/47，XXY； 48，XXXY； 48，XXYY； 49，XXXXY等核型，最为常见的核型为47，XXY，约占克氏综合征的80%，嵌和型占15%。克氏综合征是人类男性不育最常见的遗传因素，在一般人群中的发病率为1‰～ 2‰，在不育男性中占3.1%。生精功能衰竭可能有三种机制: 1）睾丸内激素失衡：睾酮浓度降低及雌二醇浓度增高；2）支持胞功能障碍；3）精原干细胞自我更新能力缺陷。

克氏综合征的发病机率跟父母的年龄有关，随父母年龄增大而增高。

Y染色体数目异常常为Y多体，其核型有47，XYY; 48，XYYY; 47XYY/46，XY 等。最为常见核型为47，XYY，又称超雄综合征，在新生男婴中发病率为 1/1000。部分XYY 男性有生育能力，部分 XYY 男性有轻至重度精子发生障碍而导致不育。一般认为Y 多体的个体表型是正常的，但身材较高大、多数性情暴躁易发生攻击性行为。

1.1.1.3性逆转综合征

性逆转综合征，即染色体核型与表型相反，外周血染色体核型46，XY，表现为女性，主要临床表现有乳房不发育，卵巢为条索状，无子宫，原发性闭经等，临床诊断为睾丸女性化综合征，无生育能力；46，XX，表现为男性，主要临床表现有睾丸小，不能产生精子或只能产生极少精子，故无生育能力。对男性性反转和女性性反转患者进行SRY基因检测及序列分析, 揭示SRY 基因是性别分化的重要参与基因, 但不是唯一基因, 某些性反转的发生可能与SRY 以外的基因异常有。

1.1.2常染色体数目异常

常染色体单体性胚胎常引起死胎。常染色体多体性如：唐氏综合征47，XX或XY，21，21号染色体比正常人多一条。21－三体的产生是由于配子在形成减数分裂时，染色体不分离造成的，而且与母亲年龄存在相关性。

1.2染色体结构异常

染色体结构异常主要为倒位、易位、三体及随体异常等，可引起人体相应的结构和功能

改变，导致一系列生理或发育异常，某些改变可影响生育功能，如男性可发生无精子症、少弱精子症等，女性可发生原发闭经、原发不孕、反复自然流产等，甚至引起死胎、畸胎、智障等。

1.2.1染色体倒位

染色体倒位是指一条染色体内发生2处断裂，产生的3个片段倒转180°后重新连接形成一条重排染色体，分为臂间倒位和臂内倒位。臂间倒位的染色体在减数分裂时形成倒位环，正常的染色体和倒位的染色体之间发生交叉互换，使配子染色体上某一片段缺失或者重复，从而引起染色体异常，导致流产或死胎。如果配偶一方为倒位携带者，可以形成不同类型的4种合子，其中1种为正常染色体，1种为倒位染色体的携带者，其余2种为部分重复和部分缺失的异常染色体的携带者，这种异常的重排染色体可有一个着丝粒，属于稳定性畸变。

臂间倒位以9号染色体最为常见，在人群中的发生率高达1.0%。一般认为9号染色体臂间倒位若涉及的区带属于异染色质区，则属正常多态变异，不会对细胞的表型造成影响，如位于长臂q12的次缢痕区(异染色质区内)，其遗传效应具稳定性及家族性，不属结构异常。但近年研究发现，9号染色体断裂点位于9p12和9q1.3-21.1，且较少位于9q12上，推断9号染色体臂间倒位更多发生于异染色质区外，大多数的断裂点位于异染色质区外，应归结于结构异常。且这种倒位虽然没有遗传物质丢失，但由于基因的排列顺利发生变化，可能引起不同物质的位置效应，临床常表现为自然流产、不孕不育或者少、弱精等临床表现，其中以不良孕产史为最多。臂间倒位染色体，遗传效应主要决定于重复和缺失片段的长短及其所含基因的致死效应。通常其倒位片段越短，则重复和缺失的部分就越长，其配子和合子正常发育的可能越小，临床出现不育、月经延长的比例越高。也有研究表明，9号染色体pter-q12片段上有松弛素(RLX)基因存在，RLX影响女性卵泡发育的成熟过程，与妊娠有关，调节生育，同时也影响男性的精子运动和穿卵能力，发生在q12远端的9号染色体臂间倒位，使RLX作用减弱而导致不孕不育。

1.2.2染色体易位

染色体易位是由于两条染色体同时发生断裂，相互交换断片后重新连接造成的。不孕患者中常见的为平衡易位和罗伯逊易位。

平衡易位时，其人表型正常，但在形成生殖细胞减数分裂时，形成18种配子，其中仅有一种配子是正常的，与正常配子受精后可发育成正常胎儿；一种配子是平衡的与正常配子结合，产生平衡易位携带者，其表型正常，其余16 种配子都是不平衡的与正常配子形成合