第二十三讲缺血-再灌注损伤概论

第二十三章 缺血－再灌注损伤

一、基本要求

1. 掌握自由基、活性氧、缺血－再灌注损伤、氧反常、钙反常、pH反常、钙超载、无复流现象和呼吸爆发的概念, 重点掌握缺血－再灌注损伤的发生机制。

2. 熟悉缺血－再灌注损伤的原因和条件, 熟悉缺血－再灌注损伤时机体的功能和代谢变化。 3. 了解防治缺血－再灌注损伤的病理生理基础。

二、知识点纲要

（一）缺血－再灌注损伤的概念

各种原因造成组织血液灌流量减少，可使细胞发生缺血性损伤。再灌注具有两重性，多数情况使缺血组织和器官的功能结构得以修复，患者病情得到控制。但是，部分患者或动物缺血后再灌注，不仅没使组织器官功能恢复，反而使缺血所致功能代谢障碍和结构破坏进一步加重，这种现象称为缺血－再灌注损伤。与之密切相关的概念，还有氧反常、钙反常和pH反常。缺血－再灌注损伤在不同种属和各种组织器官均可发生，具有普遍性。

( 二 ) 缺血－再灌注损伤的原因和条件

再灌注损伤取决于缺血时间、侧支循环、需氧程度以及电解质浓度。

( 三 ) 缺血－再灌注损伤的发生机制 1. 自由基的作用

(1) 自由基的概念、特性、类型、体内代谢和生物学意义 (熟悉和了解) (2) 缺血－再灌注时氧自由基生成增多的机制 (掌握)

1) 黄嘌呤氧化酶形成增多； 2) 中性粒细胞的呼吸爆发；3) 线粒体损伤，氧分子单电子还原增多；4) 儿茶酚胺增加，自氧化增强。 (2) 自由基的损伤作用(掌握)

1) 生物膜脂质过氧化增强 导致①膜结构破坏──膜的液态性和流动性减弱，通透性增强；②抑制膜蛋白功能──离子泵失灵和细胞内信号传递障碍；③线粒体功能受损──ATP 生成减少。

2) 细胞内Ca2+超载 源于自由基引起细胞膜通透性增强，膜上Na+-K+-ATP酶失活和线粒体功能障碍。

3) DNA 断裂和染色体畸变 外面无组蛋白保护的线粒体DNA对氧化应激敏感。

4) 蛋白质变性和酶活性降低 自由基可引起蛋白质分子肽链断裂，使酶的巯基氧化。 5) 诱导炎症介质产生 自由基可导致脂质过氧化和胞内游离钙增加，激活磷脂酶，脂加氧酶及环加氧酶。 2. 钙超载

(1) .细胞内钙稳态调节 (熟悉和了解) (2) 再灌注时细胞内钙超载的机制 (掌握)

1) Na+－Ca2+交换异常；2) 细胞膜通透性增高；3) 线粒体功能障碍；4) 儿茶酚胺增多。 (3) 钙超载引起再灌注损伤的机制 (掌握)

1) 线粒体功能障碍； 2) 激活钙依赖性降解酶 Ca2+与钙调蛋白结合激活多种钙依赖性降解酶(磷脂酶，蛋白酶，核酸内切酶)；3) 促进氧由基生成；4) 引起心律失常；5) 肌原纤维挛缩和破坏细胞骨架。 3. 白细胞的作用

(1)缺血－再灌注时白细胞增多机制： 1） 趋化因子生成增多; 2）细胞粘附分子生成增多。

(2) 白细胞介导缺血－再灌注损伤的机制：1) 机械阻塞作用；2) 炎症反应失控。 4. 无复流现象

心肌无复流现象的发生机制：1) 心肌细胞肿胀; 2) 血管内皮细胞肿胀; 3) 微血管通透性增高; 4) 心肌细胞孪缩; 5) 微血管痉挛和堵塞。

5. 能量代谢障碍

表现特点：1）氧化磷酸化脱偶联； 2）高能磷酸化合物缺乏。

再灌注时高能磷酸化合物减少的机制：1) 线粒体膜易受自由基损伤，对氧的利用能力下降。2) ATP 合成的前身物质再灌注时被冲洗出去，。

(四) 缺血－再灌注损伤时机体的功能、代谢变化 1. 心脏的缺血－再灌注损伤

(1) 心功能变化：1) 心肌舒缩功能降低; 2) 缺血－再灌注性心律失常; 3) 心肌顿抑。(2) 能量代谢变化： 氧化磷酸化功能障碍， ATP和CP含量减少。(3) 超微结构变化：基底膜缺失，收缩带形成，线粒体肿胀等。

2. 脑的缺血－再灌注损伤

生物电出现病理性慢波，ATP减少，脑水肿及脑细胞坏死。 3. 其他器官的缺血－再灌注损伤

肠管缺血－再灌注损伤的特征为粘膜损伤，表现为广泛上皮与绒毛分离，上皮坏死等。肾缺血再灌注时，肾功能严重受损。 4. 细胞凋亡

能量代谢障碍及氧应激使氧自由基产生增多,激活多聚ADP 核糖转移酶和P53基因，参与细胞凋亡的发生。

(五) 缺血－再灌注损伤的防治原则

消除缺血原因并尽早恢复血流，改善缺血组织的代谢，清除自由基和减轻钙超载，减轻炎症反应。

三、复习思考题

（一）概念和名词

1. 缺血－再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury) 2. 氧反常(oxygen paradox) 3. 钙反常(calcium paradox) 4. pH反常(pH paradox) 5. 自由基(free radical)

6. 活性氧(reactive oxygen species) 7. 呼吸爆发respiratory burst） *8. 粘附分子adhension molecule） 9. 凋亡(apoptosis)

*10. 无复流现象 (no-reflow phenomenon) 11. 钙超载(calcium overload) *12．心肌顿抑(myocardial stunning)

（二）填空题

*1. 再灌注损伤是否出现及其严重程度，关键在于：① ，② ，③ 以及④ 。

2. 自由基和离子不同，前者往往是具有① 键的化合物发生② 的产物，后者则为③ 的产物。

3. 缺血／再灌注损伤的机制主要有：① ，② ，③ ，④ ，⑤ 。 4. 心肌发生无复流现象的可能机制有：① ，② ，③ ，④ ，⑤ 。

5. 缺血与再灌注时氧自由基产生过多的可能机制有：① ，② ，③ ，④ 。

6. 缺血与再灌注时钙超载的可能机制有：① ，② ，③ ，④ 。

7. 自由基对细胞遗传物质方面的毒性作用主要表现为① 、②? ?或③ ，这种作用80％为④ 所致。

8. 自由基导致细胞功能障碍和结构破坏的损伤作用表现在：① ，② ，③ ，④ ，⑤ 。

9. 氧自由基可分为三大类：① ，② ，③ 。 10. 细胞质膜上的钙通道主要有两大类型：① ，② 。 11. Ca离开胞液的途径主要有：① ，② ，③ 。 12. 白细胞介导缺血－再灌注损伤的机制主要有：① ，② 。 13. 缺血与再灌注时能量代谢障碍的表现形式有：① ，② 。

14. 脑缺血/再灌注时，生物电出现① ，组织学最明显变化为② 和③ 。 *15. 缺血－再灌注损伤导致细胞凋亡与① 障碍及② 应激使③ 产生增多有关。 16. 缺血-再灌注时导致血管收缩的生物活性物质有：① ，② ，③ ，④ ，⑤ 等，

其中(6) 是已知最强内源性血管收缩剂。

（三）选择题 【A型题】

1. 缺血再灌注损伤最常见于: A.心肌 B.脑 C.肝 D.肾 E.肠

2. 最活泼、最强力的氧自由基是: A. O2 B.H2O2 C.OH D.LO E.LOO

3. 认为再灌注损伤实为缺血的继续和叠加的学说为:

A.钙超载 B.自由基损伤 C.无复流现象 D.白细胞作用 E.能量代谢障碍 4. 缺血－再灌注性心率失常最常见的类型:

A.房性心律失常 B.室性心律失常 C.房室交界部阻滞 D.房室传导阻滞 E.房颤 *5. 下述情况可使氧反常损伤的程度加重, 除了: A.缺氧的时间越长 B.缺氧时的温度越高 C.缺氧时酸中毒程度越重 D.重给氧时氧分压越高 E.再灌时PH纠正缓慢

*6. 有关自由基的错误说法是: A.自由基是具有一个不配对电子的原子、原子团和分子的总称 B.O2是其它活性氧产生的基础

C.OH自由基的产生需有过渡金属的存在 D.体内的自由基有害无益

.--.

.

.

2+

E.自由基的化学性质极为活泼

7. 钙反常时细胞内钙超负荷的重要原因是: A.ATP 减少使钙泵功能障碍 B.Na-Ca交换增加 C.电压依赖性钙通道开放增加 D.线粒体膜流动性降低 E.无钙灌流期出现的细胞膜外板与糖被表面的分离

8. 导致染色体畸变、核酸碱基改变或DNA断裂的自由基主要为: A.O2 B.OH C.H2O2 D.LO E.LOO

9. 缺血－再灌注时细胞内氧自由基的生成增加不见于:

A.中性粒细胞吞噬活动增强 B.儿茶酚胺的增加 C.黄嘌呤氧化酶形成减少 D.细胞内抗氧化酶类活性下降 E.线粒体受损、细胞色素氧化酶系统功能失调 *10. 主要由白细胞释放的具有最强趋化作用的炎症介质是: A.C3a、C5a B.C5b67 C.LTB4 D.巨噬细胞趋化因子 E.纤维蛋白肽B 11．下述哪种物质收缩血管的作用最强？

A.血管紧张素 B.内皮素 C.白三烯 D.TXA2 E.PGI2 *12. 自由基对机体的损伤最主要是通过： A.蛋白质交联 B.对核酸的直接损伤 C.引发葡萄糖交联 D.引发脂质过氧化而引起的损伤 E.引起染色体畸变 13. 下面哪个不是氧自由基？

A. NO B.O2 C.OH D.CO2 E.LOO

-.

.

-.

.

.

+

2+

14. 线粒体功能失调导致氧自由基增多，是由于进入细胞内的氧： A.1价还原增多 B.2价还原增多 C.3价还原增多 D.4价还原增多 E.5价还原增多

15. 下述心肌超微结构变化，哪点为心肌细胞挛缩的直接标志？

A.基底膜部分缺失 B.明显收缩带 C.线粒体肿胀、嵴断裂 D.出现凋亡小体 E.出现糖原颗粒

16. 缺血/再灌注损伤时导致细胞不可逆损伤的共同通路是:

A.ATP缺乏 B.细胞内钙超载 C.无复流现象 D.氧自由基作用 E.白细胞浸润 17. 自由基攻击的细胞成份不包括: A.膜脂质 B.蛋白质 C.DNA D.电解质 E.线粒体 18．下述哪个器官血管内皮细胞的黄嘌呤氧化酶活性最高？ A.小肠 B.肝脏 C.肾脏 D.肺脏 E.心脏

19. 下述哪种物质是通过促使肌浆网释放Ca而引起心肌细胞内钙超载？

A．磷脂酰肌醇 B．三磷酸肌醇(IP3) C．甘油二脂(DG) D．2,3-DPG E．cAMP 20. 下述关于粘附分子的说法,哪一点是错误的?

A. 可促进细胞及基质的粘附 B. 由血浆产生 C.由整合素、选择素等一大类分子组成 D. 维持细胞结构 E. 参与细胞信号传导 *21．心肌顿抑的最基本特征是缺血－再灌注后：

A.心肌细胞坏死 B.代谢延迟恢复 C.结构改变延迟恢复 D.收缩功能延迟恢复 E.心功能立即恢复

22．下列各种酶中，哪个不是自由基清除剂？

A. 过氧化氢酶 B. 过氧化物酶 C. SOD D.CAT E. NADH氧化酶 23．白细胞激活后释放的脂质炎症介质是： A.TNFα B.IL-1 C.IL-8 D.LT E. OH。 *24．下述哪点不是细胞凋亡的形态学特征?

2+