药剂学 缩印 - 图文

12个；>25μm，不得过2个㈤输液存在的问题及解决方法1澄明度问题（血管栓塞；水肿；静脉炎；肉芽肿；过敏或热原样反应） 2细菌污染（脓毒症，败血症，内毒素中毒及死亡） 工艺操作中的问题 ——层流净化空气，微孔滤膜过滤，联动化等

胶塞与输液容器质量不好——提高输液容器及胶塞质量 生产过程中严重污染——尽量减少 原辅料质量有显著影响——严格控制原辅料的质量 灭菌不彻底——严格灭菌 输液操作对输液的污染 瓶塞不严松动、漏气——严密包装 【举例】·葡萄糖注射液：注射用葡萄糖50g+1%盐酸适量+注射用水加至1000ml 制备：葡萄糖煮沸注射用水50-70%（浓配） 加盐酸调pH值3.8-4.0 加活性炭(0.1%)加热15min 趁热滤过脱碳 加水至足量 检查 过滤至澄明 灌装封口 115 ℃,30min热压灭菌 ·静脉注射用脂肪乳剂：精制大豆油150g+精制大豆磷脂15g+注射用甘油25g+注射用水加至1000ml

制备：大豆磷脂→捣碎→甘油、注射用水400ml→N2，搅拌至半透明状→大豆油、注射用水→N2下匀化多次→过滤，分装→涤纶膜、胶塞→加轧铝盖→预热90℃，121℃，灭菌15min→浸入热水，缓缓冲入冷水，逐渐冷却，4-10℃贮存。

注射用无菌粉末：又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射。适用于在水中不稳定性药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物技术药物。分类（生产工艺不同）：注射用冷冻干燥制品—将灌装了药液的安瓿进行冷冻干燥后封口而得，常见于生物制品。常见于抗生素。注射用无菌分装产品—将已经用灭菌溶剂法或喷雾干燥法精制而得的无菌药物粉末在避菌条件下分装而得质量要求1注射用原料药符合药典要求2粉末无异物、澄明度（配成溶液或混悬液后观察）——同注射剂3无菌、无热原4粉末细度或结晶度适宜，便于分装。 注射用无菌分装产品的制备流程（青霉素分装车间不得与其他抗生素车间轮换生产，以防交叉污染）1原材料准备（安瓿/小瓶/胶塞灭菌药物/辅料无菌制备—灭菌结晶法、喷雾干燥法）2分装、封口（100级条件）3灭菌和异物检查（能耐热品种补充灭菌）分装工艺可能存在的问题及应对措施⑴装量差异：物料流动性差（含水量、吸湿性、晶态、粒度、比容、机械设备性能）——改善流动性⑵澄明度问题：原料质量、操作过程污染——严格控制⑶无菌度问题：操作不慎——层流净化装置⑷吸潮变质：胶塞透气、铝盖松动——进行透气性能测定，铝盖压紧后蜡封

注射用冷冻干燥制品 冷冻干燥：将药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，使固体中的冰直接升华从而除去水分的一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。优点: 可避免药物受高热而降解；产品质地疏松易溶；含水量低稳定缺点: 不能随意选择溶剂；需特殊设备，成本高 冷冻干燥工艺1预冻（速冻或慢冻；产品低于共熔点以下10-20℃ 时间 1-3h）2升华干燥（一次升华法、反复冷冻升华法；抽真空，使达0.1mmHg；缓缓加热使温度逐渐达到-20℃）3再干燥（升华完成后，温度升高至0℃或室温；尽可能除去残余的水温度根据制品的性质确定）共熔点(eutectic point) 是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时的温度。 存在的问题和处理方法1含水量偏高 原因：药液过厚、升华过程供热不足、真空度不够、冷凝温度偏高；措施：采用旋转式冷冻机及其相应的方法2喷瓶 原因：供热太快、受热不匀、预冻不完全；措施：控制预冻温度在共熔点以下10-20℃，加热升华，温度不宜超过共熔点3产品外形不饱满或萎缩 加甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠等冷冻保护剂，并采取反复预冻法，以改善制品的通气性。

【处方分析及制备】

注射用辅酶A(coenzyme A)处方：辅酶A 56.1单位；水解明胶 5mg ；甘露醇10mg；葡萄糖酸钙1mg；半胱氨

酸0.5mg 制备：原、辅料溶于注射用水→无菌过滤→分装→冻干、封口→漏气检查。

? 液体制剂

液体制剂：指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂，可供内服和外用。优点：药物的分散度大，吸收快，能迅速发挥药效。给药途径广泛，可内服，也可外用。内服液体制剂适于畜禽群体饮水给药，

易与饮水、饲料混合均匀。减少某些药物的刺激性，如调整制剂浓度。某些固体药物制成液体，有利于提高药物的生物利用度。缺点：易化学降解（分散度大，分散介质影响）；体积大、携带、运输和贮存不便；易霉变、需加入防腐剂；易产生物理稳定性问题（非均相：药物分散度大，分散粒子具有很大比表面积）。质量要求：均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制剂分散相粒子应分散均匀，浓度准确；口服液体制剂应口感好；具有一定的防腐能力，贮藏和使用过程中不应发生霉变；包装容器适宜，应方便携带和用药。分类：1按分散系统分为均相（药物以分子或离子状态分散在介质中，如溶液剂、高分子溶液剂）、非均相（药物以微粒状态分散在介质中，如溶胶剂、混悬剂、乳剂）均相分为低分子溶液剂<1nm（小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成的均相的可供内服或外用的液体制剂）高分子溶液剂1-100nm（高分子化合物分散在分散介质中形成的均相液体制剂。在水中溶解时，称为亲水性高分子溶液剂，因为分子较大（< 100nm）亦称亲水胶体溶液。以非水溶剂制备的高分子溶液剂，称为非水性高分子溶液剂）非均相（聚结不稳定性）分为溶胶剂1-100nm乳剂>100nm混悬剂>500nm。乳剂和混悬剂具有重力不稳定性。2按给药途径分为内服&外用（皮肤用：洗剂、搽剂；五官科：洗耳剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂；腔道：灌肠剂、灌洗剂） 第二节液体制剂的溶剂和附加剂

溶剂（solvent）均相液体制剂。选择条件：对药物具有较好的溶解性和分散性，惰性，不影响药效的发挥和含量测定，毒性小、无刺激性、无不适臭味。分类按介电常数大小分为极性：水（最常用、有些药物水中不稳定、易霉变、不宜久储）甘油（为粘稠性液体、30%以上防腐、含水10%的甘油对皮肤和粘膜无刺激性）DMSO（万能溶剂、大蒜嗅味，促渗，有轻度刺激性）半极性溶剂：乙醇（常用溶剂，溶解范围广，20%以上有防腐作用；但有生理作用、易挥发、易燃。注射剂小于10%）丙二醇（性质与甘油相似，粘度较甘油小，可作为内服和肌注溶剂，毒性小，无刺激性，水溶液延缓水解、促渗）PEG（<1000液体,1000~1500半固体,>1500固体。对水解药物具有一定稳定作用，外用能增加皮肤柔韧性，保湿。常用PEG300、400、600）非极性：脂肪油（多外用、易酸败、皂化）液体石蜡（不分解不吸收、润肠通便、口服或搽剂、能被氧化（需加抗氧剂））乙酸乙酯（易氧化、常作为搽剂溶剂）

增加药物溶解度的方法：制成可溶性盐、引入亲水基团、加入增溶剂、加入助溶剂、使用潜溶剂

常用附加剂：一、增溶剂:增溶(solubilization) 在药物的水溶液中加入表面活性剂以增大其溶解度的过程。加入的表面活性剂称之为增溶剂(solubilizer) 。每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。二、助溶剂:助溶在药物溶解(配制)时，加入第三种物质(低分子化合物助溶剂）使其形成络合物、复盐、缔合物，以增加其在溶媒中的溶解度的过程。机理①络合: I2+KI→KI3(络合物)，0.03%-5% ②复盐(分子复合物): 咖啡因+苯甲酸钠→苯甲酸钠咖啡因，1:50(水)-1:1.2(水) ③分子缔合物: 苯碱+乙二胺→氨苯碱，1:120(水) -1:5(水)三、潜溶剂在混合溶剂（潜溶剂cosolvent）中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度出现极大值，大于各单纯溶剂中溶解度的现象是潜溶(cosolvency)。四、防腐剂：尼泊金类(对羟基苯甲酸酯（0.01%-0.25%）),苯甲酸及其盐（pH超过4.4时效显著下降；中药液体制剂适用）0.05%~0.10%，山梨酸及其盐0.05%~0.20%，苯甲醇（用于偏碱性溶液1%~3%）、苯乙醇（耐热，可用于滴眼液0.25%~0.50%）苯扎溴铵0.02%-0.2%醋酸氯已定0.02%-0.05%五、矫味剂甜味剂（天然：蔗糖、单糖浆、甜菊苷 合成：糖精钠、阿司巴甜）芳香剂（天然：柠檬、薄荷油 合成：苹果香精、香蕉香精）胶浆剂（粘稠缓和，干扰味蕾）泡腾剂（CO2麻痹味蕾）六、着色剂天然色（植物性：姜黄，焦糖 矿物性：氧化铁）合成色素（批准内服：柠檬黄、苋菜红等，<1/10000 外用：苏丹黄）其他：抗氧剂（水溶性抗氧剂：亚硫酸氢钠；焦亚硫酸钠；抗坏血酸 油溶性抗氧剂：叔丁基对羟基茴香醚；生育酚等）、pH调节剂、金属离子络合剂

第三节 低分子溶液剂药物以<1nm的分子或离子状态，溶解在液体分散介质中，供内服或外用的均相液体药剂㈡特点1吸收速度，显效速度快2均匀、澄明。3属动力稳定体系。制备方法：药物称量、溶解（溶解法、稀释法）、滤过、质量检查、灌装

第四节 高分子溶液剂㈠性质1带电性（electrification，结构中的某些基团解离而带电，具双电层结构。）带负电荷：海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄耆胶、淀粉、磷脂、酸性染料（伊红、靛蓝等）、鞣酸等。带正电荷：琼脂、血红蛋白、明胶、碱性染料（亚甲蓝、甲紫等）、血浆蛋白等2稳定性：水化膜、加入脱水剂、加入大量电解质（盐析，salting out）（向高分子溶液中加入大量电解质，由于电解质的强烈水化作用破坏高分子的水化膜，使高分子凝结而沉淀，此过程称为盐析）3渗透压(osmotic pressure)比较高，与溶胶不同4胶凝化（Gelatination）如：软胶囊的囊皮㈡制备 溶胀、有限溶胀（水分子与高分子的亲水基团发生水化作用而使体积膨胀，使高分子空隙间充满水分子）无限溶胀（高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液。常需搅拌或加热）

羧甲基纤维素钠胶浆剂(sodium carboxy methylcellulose micilage)：【处方】 羧甲基纤维素钠 0.5g，琼脂0.5g，糖精钠 0.05g，蒸馏水适量，共制成 100ml。制法：取羧甲基纤维素钠分次加入热蒸馏水（约40ml）中，轻轻搅拌使其溶解；另取剪碎的琼脂加蒸馏水（约40ml）浸泡使其溶胀，加热煮沸数分钟，使琼脂溶解；两液合并，趁热过滤，再加入糖精钠、热蒸馏水至全量。搅匀，即得。

第五节 溶胶剂(疏水胶体)系固体药物以多分子聚集作为分散相的质点，分散在液体分散介质中所形成的非均匀状态液体分散体系，亦称疏水性胶体溶液，属于热力学不稳定体系，质点大小1~100nm。溶胶的结构和性质：双点层（电位差：ξ-电位）：1吸附层（由吸附的带电离子和反离子构成）2扩散层（由少数扩散到溶液中的反离子构成）。性质：1胶体溶液的分散相能通过滤纸，而不能通过半透膜2动力学性质：胶粒有布朗运动(Brown movement) 3光学性质：胶粒能散射光，使胶体溶液有明显的“丁铎尔”效应(Tyndall effect) 4电学性质：胶粒带电荷，电泳现象(eletrophoresis)5稳定性：热力学不稳定系统，表现为聚结不稳定性。加保护胶体(protective colloid)可增加稳定性。溶胶剂的制备一分散法：粗大粒子到溶胶粒子二、凝聚法：物理凝聚、化学凝聚。溶液到溶胶粒子

第六节 混悬剂难溶性固体药物以微粒状态分散到介质中（水、油），形成热力学不稳定体系的非均匀的液体制剂。制成混悬剂的条件：1溶解度小于药物剂量2缓释（毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂）混悬剂的物理稳定性1微粒的沉降2微粒的荷电与水化3絮凝与反絮凝4结晶增长与转型①微粒的沉降微粒沉降速度可按Stockes定律计算：V= 2r2(ρ1-ρ2)g/9η V表示沉降速度r微粒半径ρ1微粒密度ρ2介质的密度g重力加速度η分散介质粘度②微粒的荷电与水化: 混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构。微粒表面荷电，水分子可在微粒周围形成水化膜。（亲水性药物水化作用强，受电解质影响小，疏水性药物对电解质敏感）③絮凝与反絮凝：絮凝：当加入一定量的电解质时，可使电位稍加降低，混悬剂中的微粒呈疏松聚集体，经振摇仍可恢复成混悬剂，此现象称为絮凝，所加入的电解质称为絮凝剂。反絮凝：倘若加入一定量的电解质后可使微粒在电位开高，阻碍微粒发生絮凝，这种作用称为反絮凝这种电解质称为反絮凝剂。特点同一电解质可因用量不同，既可是絮凝剂也可是反絮凝剂；阴离子﹥阳离子离子价数增加1，絮凝效果增加10倍。絮凝与反絮凝混悬剂的沉降性质：絮凝混悬剂：沉降速度快，上清液清，沉降物容积大，沉降物的性质：微粒保留完整的结构，多孔，容易再分散。反絮凝混悬剂：沉降速度慢上清液浊，沉降物容积小，沉降物的性质：沉降物结块，微粒间无孔隙，不易再分散

絮凝剂分类1无机絮凝剂（水处理剂）2有机絮凝剂（易化学改性）3生物絮凝剂：DNA、蛋白质、糖蛋白、多糖、纤维素等反絮凝剂----稳定剂、分散剂。当混悬液中有大量固体微粒时,常易凝集成稠厚的糊状物而不易倾倒,加入适量电解质即反絮凝剂可增加其流动性④结晶增长与转型：a微粒大小的增长（当药物微粒大小

<100nm时，药物小粒子的溶解度大于大粒子的溶解度。饱和溶液，小微粒在不断的溶解，大微粒在不断的增长变大）b晶体的转型：亚稳定型转变成稳定型

三、混悬剂常用的稳定剂㈠助悬剂 (suspending agents) 1增加分散媒的粘度，降低药物微粒的沉降速度2被吸附在微粒表面，形成保护膜，阻碍微粒合并和絮凝3或使混悬剂具有触变性，维持微粒均匀分散助悬剂种类: ⑴低分子助悬剂：甘油、糖浆⑵高分子助悬剂：①天然助悬剂：树胶类; 5~15%阿拉伯胶、0.5~1%西黄蓍胶。植物多糖类; 2%淀粉浆、0.35~0.5%琼脂、50~70%海藻酸钠②合成助悬剂：纤维类，PVP；PVA卡波普、葡聚糖、MC、CMC-Na、HEC、HPC。其它③硅酸类天然的含水硅酸铝。缺点：遇酸或酸式盐能降低其水化性能④触变胶：凝胶与溶液的等温互变系统。如2%单硬脂酸铝植物性油凝胶经振摇成溶胶，静置成凝胶，有些塑性流动和假性流动的高分子化合物水溶液常具有触变性，可以选择使用㈡润湿剂(wetting agent) 1增加疏水性药物（硫磺阿司匹林）微粒被水湿润的附加剂2常用的润湿剂多为表面活性剂，非离子型（吐温,泊洛沙姆） HLB值7~11,或阴离子型（SLS）㈢絮凝剂与反絮凝剂枸橼酸盐，酒石酸盐，磷酸盐，AlCl3等：

四、混悬液的制备方法1分散法将固体药物粉碎成微粒，再混悬于分散介质中的方法。步骤：固体→粉碎→分散2凝聚法⑴化学凝集法两种或两种以上的化合物发生化学反应而生成不溶性的药物而制成的混悬剂。如胃肠透视用的硫酸钡⑵物理凝集法(微粒结晶法药物+适当溶剂→热饱和溶液→另一种冷溶剂→析晶沉降物→混悬于分散介质中→即得。醋酸可的松+氯仿=汽油形成析晶沉降物（经过滤过,真空干燥）得到晶体粉末混悬于水中。优良混悬剂特点微粒细腻，分散均匀；微粒沉降缓慢，沉降后不应有结块现象，沉降物经振摇后能迅速分散均匀；微粒大小及液体粘度符合用药要求，易于倾斜且分剂量准确；外用混悬剂应易于涂布，且不易流失；为安全起见，剧毒药不宜制成混悬剂。

五、评价混悬剂质量的方法：主要观察其物理稳定性: ①微粒大小的测定混悬液微粒大小，直接关系到混悬液的稳定性，测定微粒大小及分布情况，可粗略地预测混悬液的稳定性。最常用的方法是通过光学显微镜测定微粒，在日光下可以分辨0.5-100μm，也可采用沉降管法、沉降分析天平法、库尔特计数法、浊度法、光散射法、漫反射法等。②沉降容积比的测定。测定方法：将一定量混悬剂置于刻度量筒内，摇匀，混悬剂在沉降前原始度为H0，静置一定时间观察沉降容积比F=（H/H0）×100%，F值在0~100之间，F愈大混悬剂就愈稳定（可以比较两种混悬剂的稳定性，评价助悬剂及絮凝剂的效果）③絮凝度的测定。B=F/F∞=(VU/V0)/(V∞/V0)=VU/V∞ F为絮凝混悬剂的沉降容积比，F∞为去絮凝混悬剂的沉降容积比，为由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数。B值愈大，絮凝效果愈好，混悬液的稳定性愈高④重新分散试验优良的混悬剂在贮存后再经过振摇，沉降物能很快分散方法：将混悬剂放在100ml刻度量筒内，放置沉降，然后以20转/分的速度转动，经过一定时间，量筒底物的沉降物应重新均匀分散⑤流变学测定主要是用旋转粘度计测定混悬液的流动曲线，由流动曲线的形状，确定混悬液的流动类型。若为：触变流动、塑性触变流动(浓度较高的乳剂和混悬剂)、假塑性触变流动(某些亲水性高分子溶液及微粒分散体系处于絮凝状态的液体)，能有效的减缓混悬剂微粒的沉降速度。

第七节 乳剂（emulsions）指互不相容的两种液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系.基本组成: 水相（Ｗ）water phase水或水溶液、油相（Ｏ）oil phase（与水不相混溶的有机液体）、乳化剂（防止油水分层的稳定剂）其他组成：防腐剂、调味剂O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别：O/W型乳剂外观乳白色。可用水稀释，导电，水溶性颜料为外相染色，油溶性颜料内相染色。W/O型乳剂近似油的颜色，可用油稀释，不导电或几乎不导电，水溶性颜料为内相染色，油溶性颜料外相染色。决定乳剂类型的因素1.乳化剂的种类2.相体积比(φ)= 分散相体积/乳剂总体积×100％。根据乳滴大小分类：普通乳1~100μm乳白色 不透明，亚微乳0.1~0.5μm 静脉注射乳剂，纳米乳＜0.1μm

胶体分散范围,透明

纳米乳、微乳。乳剂的作用特点①液滴的分散度高ー吸收快、药效好，生物利用度高；②油性药物的乳剂ー计量准确，服用方便；③O/W型乳剂—可掩盖不良味道；④外用乳剂ー改善皮肤、粘膜的透过性，减少刺激；⑤静脉注射乳剂ー体内分布快、有靶向性。

二、乳化剂 emulsifier的基本要求：①有较强的乳化能力：油水两相间的界面张力↓↓↓并能形成牢固的乳化膜；②有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性，（口服、外用、注射给药）；③受各种因素的影响小：酸、碱、辅助乳化剂等④稳定性好。㈠乳化剂的种类1表面活性剂类（⑴阴离子型表面活性剂。常用于外用乳剂，O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 W/O型：硬脂酸钙 ⑵非离子型表