蛋白质多肽药物口服给药的研究进展

杨酸类、脂肪酸类、胆酸盐、表面活性剂、螯合剂、毒素、阴离子聚合物(聚丙烯酸衍生物)、阳离子聚合物(壳聚糖及其衍生物)等[8]。

吸收促进剂的作用机制多样，包括改变膜的流动性，降低黏液层粘度，穿膜蛋白的外漏造成膜紊乱，以及打开紧密连接等。其中，打开紧密连接对上皮细胞及膜层的破坏较小，被认为是安全而具有前景的促吸收方式。脂肪酸类中的癸酸钠可以扩张紧密连接，是唯一用于细胞旁路的药物吸收促进剂[10]。体内外研究表明，紧密连接蛋白毒素(ZOT)及其生物活性片段DeltaG，可以与Zonulin表面受体作用，减少肌动蛋白的聚合作用，从而打开紧密连接，有效地提高药物在细胞旁路的转运/吸收效率。 2.2.2 酶抑制剂和P—gp抑制剂

广义的吸收促进剂也包括了酶抑制剂，它们在肽类及蛋白质类药物传递系统中，能够有效地防止酶对药物的降解。大量的体内外研究结果表明，肽类和蛋白质类药物与酶抑制剂联合应用后，其口服生物利用度显著提高。Werle等制备了抑肽酶-壳聚糖共轭物，载入胰岛素对大鼠口服给药，8h后血糖水平降至初始的84％±6％，而对照组血糖水平为初始的121％±8％，提示抑肽酶能有效地减少胰蛋白酶、糜蛋白酶对药物的降解，有利于提高蛋白多肽类药物的口服生物利用度。

对于受P-gp排出作用影响的药物，使用P—gP抑制剂可明显改善其生物利用度。第一代P-gp抑制剂大多是偶然发现的，包括：维拉帕米、环孢素A、他莫西芬等；第二代P-gp抑制剂是通过定量构效关系，对第一代抑制剂的结构进行优化，包括：PSC833、VX-710、S9788、SR33557等；第三代P-gp抑制剂是通过组合化学筛选发现的，包括：GFl20918、LY335979、XR9576、OCl44-093等。Liu[11]等制备了环孢素A固体分散体，加入奎尼丁作为P-gp抑制剂，相比于未加P-gp抑制剂的组，环孢素A累积吸收量由(34.24±

4.76)μm·cm-2·h-1上升为(55.4土7.68) μm·cm-2·h-1，表明P—gp抑制剂可明显促进肽类药物的吸收。 2.2.3 生物黏黻系统

生物黏附技术是指通过药物结构修饰或剂型技术，极大延长药物在肠段特定位置保留时间的技术。包括在不留动水层、黏液层、上皮细胞表面的黏附。第一代生物黏附剂是非特异性的黏附剂，包括丙烯酸衍生物、纤维素衍生物、壳聚糖、天然聚合物等；第二代生物黏附剂具有细胞黏附功能，即黏附剂与细胞表面间具有类似于受体-配体的特异性相互

[9]

作用，该类黏附剂包括：硫醇盐聚合物（Thiomer）、PEG化的聚合物、外源凝集素、甲基丙烯酸羟基丙基酯(HPMA)共聚物等。外源凝集素是糖类结合蛋白，可以特异性地结合糖残基，如细胞多糖包被等，实现细胞黏附。Zhang[12]等制备了胰岛素麦胚凝集素一脂质纳米粒(WGA—SLNs)，口服给药后，与注射胰岛素相比，相对药理学生物利用度和相对生物利用度分别为6.08％和7.1l％，提示该黏附系统可提离蛋白多肽类药物的口服生物利用度。

生物黏附传递系统可用于：延长特定部位药物的滞留时闻，从而增加吸收；增强药物与黏膜的接触，从而提高药物的浓度梯度；确保药物在胃肠液皆不被稀释或降解，从而被立即吸收；将药物集中于某特定部位，从而发挥治疗作用。Thirawong等制备了降钙素自组装果胶-脂质纳米粒(PLNs)，大鼠口服给药后，小肠段均可测得标记荧光，低酯化度的PLNs在给药6h后仍黏附于黏膜系统，显著延长了药物在肠黏膜的保留时间。 2.2.4 定位释药系统

肽类的吸收并非遍及整令胃肠道，由于黏膜层的组成、厚度、pH、表面积及酶活性的不同，药物存在特异性的吸收部位。在胃肠道特定部位，使肽类药物释放，从而最大程度进入淋巴系统，或者利用酶活性最小的部位使得药物口服后达到最大吸收。研究证实，结肠定位释药系统具有明显优势，如延长药物滞留时间，降低酶活性，增强组织对吸收促进剂的响应以及其固有的吸收特性[13]。

磁性系统，折叠/展开系统，生物嚣附系统等均被用予定位释药系统中。在结肠定位释药系统中．前药、pH依赖、时间依赖及微生物群调节的各种系统也被广泛运用，但是较少成功。与之相比，以下四种传递系统在体态特异性上具有合理性和可行性：压力控制胶囊，结肠菌丛特异性降解的多糖联合pH敏感的聚合物(CODESTM)，果胶/半乳甘褥聚糖包衣，Azo水凝胶。此外，多组分系统—将药物包裹在保护性微粒载体中，并采用靶向特异性配体修饰，也被用于调节定位释药系统中。Youn等利用生物素修饰定位技术，制备胰高血糖素样肽-l(GLP-1)衍生物，对Ⅱ型糖尿病小鼠口服给药，其降糖效果比直接服用GLP-l高出9倍。

目前，超多孔水凝胶(SPH)和SPH复合物(SPHC)新型系统被提出，它能够保持固有形态固定于肠壁上。由SPH和SPHC组成所谓的穿梭系统，核心是药物。SPH是新一代水凝胶，它具有快速溶胀性，并能够通过与肠细胞膜间机械作用在特定部位保持其结构。Yin

等制备了含有聚丙烯酸-乙烯/0-羧甲基壳聚糖(O—CMC)的SPH互穿聚合物网络(SPH—IPNs)，载入胰岛素聪大鼠口服给药，SPH-IPNs可以机械结合于肠壁，实验结果表明结肠段跨肠吸收增加了二至三倍；健康大鼠口服给药后降糖作用明显，药理生物利用度约为皮下注射胰岛索的4.1％，证明SPH是蛋白多肽类药物极有前景的一种载体。 3 结语

目前的研究方向主要集中在两点：一是对肽类药物本身进行改良、修饰、包埋，以改变其理化性质；二是改变药物吸收部位的局部环境，如使用酶抑制剂、吸收促进剂等。以此为基础涌现出了许多新型辅料、修饰技术及制剂技术。然而，对药物的修饰或体内环境的改变，对机体正常生理功能的影响还有待进一步的研究。

目前的肽类口服吸收研究，大部分是基于体外及动物模型实验，药物对人体的有效性及安全性仍受到质疑。临床数据的缺乏也制约了其由基础性研究向大规模商品化的发展。相信随着研究的进一步深入，救类叠服技术将日趋成熟。

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[13] 陈吉祥.提高蛋白质类药物口服生物利用度方法［I］.中国医药工业杂志，1996；27（1）：38-42

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