人体生物等效性试验豁免指导原则

以模拟药物在人体内和该液体的接触过程，例如，胃液中1小时，肠液中3小时。之后应该用已验证的稳定性测定方法来测定药物浓度。这个操作中药物显著地分解（＞5%）可能代表着潜在的不稳定性。获得人胃肠液一般采用插管法，某些情况下会比较困难。在经过适当调整后，某些合适的动物模型胃肠液或者模拟液体，例如中国药典2015版收录的标准胃液和肠液，也可以作为替代使用。

（三）测定制剂的溶出特性和溶出曲线相似性比较 采用中国药典2015版附录通则（0931）的方法1（篮法）,转速为每分钟100转，或是方法2（桨法），转速为每分钟50或75转，溶出介质体积为500ml（或更少），溶出介质：（1）0.1mol/L HCl或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的模拟肠液。有明胶包衣的胶囊和片剂，则可以采用加酶的人工肠液和胃液。

溶出仪应满足相关技术要求，并通过机械验证及性能验证试验。溶出装臵的选择（篮法或桨法）应根据产品体外溶出和体内药代动力学数据的对比而确定。装臵1（篮法）通常适用于胶囊剂和易于漂浮的产品，装臵2（桨法）通常适用于片剂。对于某些片剂，在溶出时可能因为片剂崩解后沉在溶出杯底部而造成溶出减慢，在这种情况下篮法可能要优于桨法。如果溶出测定条件为了更好地反映产品在体内的快速溶出而需要调整（比如使用与上述不同的搅拌转速），这样的调整需要比较体外溶出和体内吸

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收数据，以证明其合理性。（比如使用单一水溶液作为对照品的相对生物利用度研究）生物等效豁免试验至少需要12个单剂量产品进行支持评估。需要取足够多的时间点进行溶出曲线的绘制（例如5min、10min、15min、20min和30min）。

当对仿制制剂和参比制剂的溶出曲线相似性比较时，应使用相似因子（f2）法。相似因子是误差平方和的倒数平方根的对数变换，是两个曲线之间溶出百分率的相似性的表征。

f2?50?lg{[1?(1/n)?t?1(Rt?Tt)2]?0.5?100}

nRt为t时间点的参比制剂平均溶出量； Tt为t时间点的仿制制剂平均溶出量； n为取样时间点的个数。

当f2值≥50时，认为两个物质有相似的溶出特性。为了可以使用平均值，则变异系数（RSD）在第一个时间点时不应超过20%，在其他时间点不应超过10%。应注意当使用上述溶出介质时，若仿制制剂和参比制剂均能在15分钟内溶出标示量的85%及以上，则不必再利用f2法比较其相似性，可认为溶出曲线相似。

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附录A

本附录包括用于说明渗透性试验适用性的推荐药物。 渗透性类别 高渗透性 （fa≥85%） 中渗透性 药物 安替比林、咖啡因、酮洛芬、甲氧萘丙酸、茶碱、美托洛尔、普萘洛尔、卡马西平、苯妥英、丙吡胺、米诺地尔 氯非那敏、肌酐、特布他林、氢氯噻嗪、卡托普（fa=50%—84%） 利、呋喃苯胺酸、二甲双胍、阿米洛利、阿替洛尔、雷尼替丁 低渗透性 （fa<50%） 法莫替丁、纳多洛尔、舒必利、赖诺普利、无环鸟苷、磷甲酸、甘露醇、氯噻嗪、聚乙二醇400、依那普利 零渗透性 外排基质 FITC标记葡聚糖、聚乙二醇4000、荧光黄、菊粉、乳果糖 地高辛、紫杉醇、奎尼丁、长春碱

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附录B

参考文献

1．中国药典2015年版. 2．美国药典USP39.

3．FDA. Guidance for industry: “Waiver of in invo bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a Biopharmaceutics Classification System”［EB/OL］．( 2015) ．http: //www.fda.gov/Drugs /Guidance ComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm．

4．WHO．Technical Report Series No.937; Annex 7: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelineson registration requirements to establish interchangeability; Annex 8: Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release，solid oral dosage forms［S］． 2006．

5．EMA.Guidanceon the investigation of bioequivalence. CPMP /EWP /QWP /1401 /98 Rev.1，Appendix Ⅲ［S］．2010．

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