当前位置：首页 > FDA生殖与发育毒性—研究结果综合评价相关性指导原则
性资料时，应根据每个试验种属对人类对该药物应答产生不良反应的预测能力来确定担忧水平。 ·相对暴露
当考虑如下讨论的相对暴露比较时，更多的重点应放置于该因素内的参数，当该暴露参数和生殖或发育的不良作用之间存在科学上的可疑关系时。例如，当对于某一特殊药物，血药浓度峰值和发育作用之间已显示有关系时，对于该终点指标进行动物和人之间的比较时，Cmax应考虑为最相关的暴露参数。
-相对暴露的动力学比较
对受试种属在生殖或发育毒性的未观察到作用水平（NOEL）的全身药物暴露，与人在最大推荐剂量时的全身药物暴露进行比较是至关重要的。这个比较应根据最相关的参数（如，AUC、Cmax、Cmin、体表面积调整后剂量）。通常，相对暴露比值（动物：人）<10时会提高人生殖或发育毒性的担忧，而比值>25则可降低担忧。当可行时，相对暴露比值应同时考虑母体化合物和代谢产物。例如，当两者均具有药理学活性，且活性已知与生殖或发育毒性相关时，结合母体和代谢物两者为合适的。当有多种受试种属的暴露资料时，应将每个种属的NOEL的暴露与人在最大推荐剂量的暴露进行比较。若一个阳性信号在多个种属上暴露比值低（<10倍) ，担忧会升高。若暴露比值高（>25倍），担忧通常较小（或降低）。在多个种属之间观察到相对暴露存在明显差异的情况下，应重新评估用以确定种属间暴露比较所用的参数（如AUC，Cmax）的适合性。若一个替代的参数无法降低种属间的不一致，应根据最低
的比值（即在最敏感种属上）来重新评估担忧水平。
应根据蛋白结合（游离药物浓度）、受体亲和力（若与阳性信号有关）或部位专一性药物浓度的种属间差异来评价相对种属间暴露数据。在试验种属和人之间这些参数缺乏统计学差异时，应根据总药物暴露来进行种属间比较。 -作为相对暴露测定的生物标记
相对暴露参数的目的是为了对受试种属上出现生殖或发育毒性的剂量与人的治疗量进行比较，使导致两种种属出现共同反应的剂量标准化。在实践中，这通过将生殖或发育不良作用的NOEL水平上的暴露并将其除以在受试种属上观察到生物标记应答的暴露来进行。该值与人治疗剂量暴露除以人上观察到生物标记应答的暴露进行比较。计算的动物比值再除以计算的人的比值。当相对生物标记暴露的比值（动物：人）<10时，通常会提高对人生殖或发育毒性的担忧。当比值>25通常担忧较低。
当有多种种属的资料可计算相对生物标记暴露的比值时，应根据综合分析所有经过充分研究的种属上的资料进行担忧水平的评估。当在多种试验种属之间有不一致的生物标记比值时，在作出评估之前，应考虑不同种属所表达出的生物标记的相关性。如果该种属之间的不一致性无科学上的合理性，该生物标记作为暴露的指标，其效用将是可疑的。 ·警惕类别
应基于具有接近、相关的化学结构（母体或代谢物）或相关的药理学作用、且在人上已知有生殖或发育毒性的药物的以往人用经验，考虑与类别相关的作用。当某药来自于已知在人和动物上可产生不良作用的化合物类别时，对人生
殖和发育毒性的担忧提高。只有在虽然在动物上显示出了不良作用但先前已明确显示人上无相关的生殖或发育不良反应的这样一类化合物的情况下，可降低担忧。
3.阳性结果的总结/综合分析
当非临床试验中一个或多个生殖或发育毒性终点指标出现阳性结果时，具有升高人类风险的潜在性。多方面考虑促成非临床资料的总体评价和关于人类风险的结论。这些包括能影响由非临床信号确定的对人类不良作用担忧水平的因素。多种因素可提高或降低担忧，而且一些因素比其他因素有更高的权重。应采用下述常规程序对阳性信号进行评估，以估计人类生殖或发育风险提高的可能性。
·在评价升高风险的水平时，应考虑所有相关的信号，包括非临床生殖和常规毒性资料，以及人和动物的药效学和药代动力学资料。
·应评价能影响与生殖或发育毒性阳性信号相关的担忧水平的因素。 ·在仔细考虑时，分析应重视资料的质量和类型。
·然后，采用证据权衡法，作出生殖或发育毒性的总体结论（图C）。下述是对于评价可能的总风险结论的例子：
-看起来不提高风险：当参考产品说明书中的剂量信息使用时，药物预期不会提高人类生殖（或发育）不良结果的风险。
-可能提高风险：当参考产品说明书中的剂量信息使用时，药物可能提高人类生殖（或发育）不良结果的风险。
-预期提高风险：当参考产品说明书中的剂量信息使用时，药物预期会提
高人类生殖（或发育）不良结果的风险。
以上讨论的因素来源于有限的可充分确定临床结果的药物例子，并且考虑不甚详尽。CDER相信采用不同因素去评价一个药物升高人类生殖和发育不良结果的潜在性，将可产生更为准确、更无偏倚和一致的评价。CDER也相信该方法可有助于确定特殊的方面（在该方面药物的附加信息将有助于进行更为完全的风险确定），而且该方法可使得可对影响风险评价的不一致方面进行特殊的分析。 词汇
ADME-吸收、分布、代谢和排泄。
警惕类别（Class Alert）-由有相似药效学作用、相关的化学实体或化合物先前已在人类上显示的结构上的生殖或发育不良作用。
发育毒性（Developmental Toxicity）-在达到成年之前引起的任何不良作用。包括在胚胎或胎仔期所引起或出现的影响，以及出生后所引起或出现的影响。可分为四个主要表现或类别：死亡、形态发生畸形、生长异常或功能性毒性。 因素（Factor）-根据本指导原则的目的，因素是指用于评价生殖或发育毒性阳性信号所带来的担忧水平时的各种考虑。这些因素包括：（1）生殖或发育作用的种属间一致性；（2）作用的多样性；（3）母体/父体毒性；（4）剂量-反应关系；（5）罕见事件；（6）药效学：药理学和毒理学机制的相似性；（7）受试种属和人之间的一致性：代谢和常规毒性特征；（8）相对暴露；以及（9）警惕类别。这些因素在图C进行了总结，并在C部分进行了讨论。 生育力（Fertility）-生殖能力。
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