口服片剂生产过程中的质量风险管理报告

口服片剂生产过程中的质量风险管理报告

我公司中药制剂共有片剂九个品种，其中普通片剂一个，糖衣片剂七个，薄膜衣片剂一个。中药片剂生产过程一般可划分为浸膏提取与干燥、药材前处理、制剂、包装等几个阶段。为确保新固体制剂车间能顺利地生产出符合标准和规范要求的药品，主动确定并控制潜在的质量风险，消除或者不断降低患者使用药品的风险，公司质量风险管理小组就中药片剂生产过程进行了风险管理。

一、公司质量风险管理小组的组成与分工

公司质量风险管理小组组长由生产部经理□□□担任，具体负责质量风险管理方案的审核、组织与实施，副组长由质量QA主管□□□担任，负责风险管理过程中的协调与监督、负责文件管理工作。组员□□□□负责在厂房设施、生产设备等方面的风险识别、评估与控制，组员□□□□负责在生产工艺、生产技术等方面的风险识别、评估与控制，小组成员共同协作完成风险管理工作。

二、中药片剂生产过程风险识别与分析

1、小组成员通过查找资料、产品质量回顾与总结历史经验等方法，对片剂生产过程各工序可能出现的质量风险进行了调查与分析。现将查找并确认可能存在的质量风险与可能形成的危害统计如下：

生产工序 可能形成的质量风险 1.提取溶剂加入量偏少； 2.煎煮温度与时间不符合规程要求； 3.浓缩过程中跑料； 浸膏提取 4.醇沉过程中加入乙醇的方法错误； 5.醇沉过程中加入乙醇量不足； 可能形成的危害 1.提取不完全，有效成分含量偏低； 1.提取不完全，或无效成分溶出过多，致有效成分含量偏低； 1.有效成分含量偏低； 1.有效成分被包裹而除去，致有效成分含量偏低； 1.有效成分没有溶于乙醇被除去，致有效成分含量偏低； 1.杂质不溶物等不能被除去，致成品质量不稳定，致检出异性有机物； 1.含水量偏高；2.烤焦失效； 1.灭菌效果不好；2.被灭菌药材有效成分下降或改变； 1.干燥效果不好； 备注 6.提取液过滤时滤网破损； 1. 浸膏干燥工艺参数与干燥时间不符合规程要求； 1.灭菌工艺参数与灭菌时间不符合规程要求； 2. 药材干燥工艺参数与干燥时间不符合规程要求； 浸膏干燥 原药粉 前处理

3. 药材粉碎细度不符合质量要求； 1.称量设备不准导致物料数量错误； 称量与配料 2.称量操作失误导致物料数量错误； 3.物料交叉污染； 1. 制粒工艺参数与时间不符合规程要求； 2.颗粒干燥温度与时间不符合规程要求； 1.片重差异不符合要求； 压片 2.崩解时限不符合要求； 包糖衣或 薄膜衣 1.外观性状不符合要求； 2.包衣后水分增加，超过标准； 1.包装数量不足 内包装 2.包装密封性不符合要求； 1.缺少说明书； 包装 2.装箱数量错误 3.批号、生产日期、有效期错误或不清晰 1.影响制剂成型；2.降低药品生物利用度； 1.致配料错误，形成假药； 1.致配料错误，形成假药； 1.致物料污染，形成劣药； 1.批产品均一性差； 1.含水量偏高或偏低，形成药品安全风险； 1.批产品均一性差； 2.降低药品生物利用度； 1.危害企业形象；形成企业安全风险； 1.含水量偏高，形成药品安全风险； 1.危害企业形象；形成企业安全风险； 1.致回潮或污染，形成药品安全风险； 1.危害企业形象；形成企业安全风险； 1.危害企业形象；形成企业安全风险； 1.危害企业形象；形成企业安全风险； 制粒

2.风险管理小组按照危害程度、发生概率、识别难易程度等三方面对具体的潜在风险进行评估，按照规程，风险等级≤8的，判断为低等级风险；8＜风险等级≤12的，判断为中等级风险；风险等级＞12的，判断为高等级风险。

2.1危害程度的评估分级

等级名称 轻 度 中 度 严重

代号 S1 S2 S3 系统风险定义 对产品质量有轻度影响； 对产品质量有中等危害，影响企业利益，但不危害消费者健康； 对产品质量有严重危害，严重危害企业形象和经济利益，有可能危害消费者健康；

2.2损害发生频率的评估分级

等级名称 很 少 有 时 经 常 代号 P1 P2 P3 频次（每年） <2次 ≥2次，但＜6次 ≥6次 2.3风险形成后的识别的难易程度的评估分级 等级名称 极易发现 容易发现 难于发现

2.4片剂生产过程可能出现的质量风险如下表：

生产工序 可能形成的质量风险 1.提取溶剂加入量偏少； 2.煎煮温度与时间不符合规程要求； 3.浓缩过程中跑料； 4.醇沉过程中加入乙醇的方法错误； 5.醇沉过程中加入乙醇量不足； 6.提取液过滤时滤网破损； 浸膏干燥 1. 浸膏干燥工艺参数与干燥时间不符合规程要求； 1.灭菌工艺参数与灭菌时间不符合规程要求； 原药粉 2. 药材干燥工艺参数与干燥时间不符前处理 合规程要求； 3. 药材粉碎细度不符合质量要求； 危害程度 S3 S2 S2 S2 S3 S3 S2 S3 S1 S1 发生概率 P1 P1 P2 P2 P1 P2 P1 P1 P1 P2 风险识别 F1 F1 F1 F3 F1 F2 F1 F1 F1 F1 风险等级 3 2 4 12 3 12 2 3 1 2 代号 F1 F2 F3 识别的难易程度 风险形成后自动显现，凭目视发现 风险形成后通过数据复核、现场检查就能发现 风险形成后必须通过检验才能发现 浸膏提取

1.称量设备不准导致物料数量错误； 称量与配料 2.称量操作失误导致物料数量错误； 3.物料交叉污染； 1. 制粒工艺参数与时间不符合规程要求； 2.颗粒干燥温度与时间不符合规程要求； 1.片重差异不符合要求； 压片 2.崩解时限不符合要求； 包糖衣1.外观性状不符合要求； 或 薄膜衣 2.包衣后水分增加，超过标准； 1.包装数量不足 内包装 2.包装密封性不符合要求； 1.缺少说明书； 包装 2.装箱数量错误 3.批号、生产日期、有效期错误或不清晰 S3 S3 S3 S2 S2 S3 S2 S3 S2 S2 S3 S2 S2 S3 P2 P1 P1 P1 P1 P2 P1 P1 P1 P3 P3 P2 P1 P2 F3 F3 F3 F1 F1 F2 F1 F1 F1 F3 F3 F3 F1 F2 18 9 9 2 2 12 2 3 2 18 27 12 2 12 制粒 这次评估共列举风险24项。其中高等级风险3项，中等等级风险7项，低等级风险14项。

三、制订风险控制措施

通过对上述风险项的分析与评估，对于低等级风险暂时予以忽略，对于中等等级风险由操作人员和现场QA多次复核检查予以控制，对于高等级风险予以特别关注，计划制订专门的管理制度、操作规程予以控制。

中等等级风险和高等级风险计划控制措施如下：

生产工序 质量风险 2.醇沉过程中加入乙醇的方法错误； 风险等级 控制措施 1.在浓缩醇沉岗位操作规程中，明确加入乙醇量的计算方法和乙醇加入方法；2.由工艺员计算、QA复核并监督乙醇加入量和加入过程； 1.在岗位操作规程中明确规定，在过滤前和过滤后检查过滤网；2.在中间产品质量标准中检查浸膏、干膏粉的溶化性； 1.在《计量设备仪器仪表管理标准》中明确了配料称量器具的校准、检定要求； 2.明确了流转岗位的物料品名、数量复核制度； 1.明确了称量配料的独立复核制度；2.明确了流转岗位的物料品名、数量复核制度； 1.制订了负压称量室管理标准；2.制订了称量配料岗位操作规程； 1.在《压片岗位操作规程》，明确规定每间隔15分钟检查一次片重并做记录； 1.在《颗粒分装岗位操作规程》《自动瓶装岗位操作规程》，明确规定每间隔15分钟检查一次袋重/瓶重并做记录；2. 在《铝塑泡罩包装岗位操作规程》中明确规定有专人负责检查空泡并补充药片/胶囊；3.在外包装过程中要求操作人员将发现的有空泡铝塑板剔除； 1.在设备操作规程中明确规定工艺参数；2.在岗位操作规程中规定操作人员与QA定时检查； 1.对说明书进行物料平衡检查；2.现场QA复核检查； 1. 在岗位操作规程中规定，操作人员在正式喷码、轧印、打印批号、生产日期与有效期前由车间技术员审核，现场QA定时检查； 中等 浸膏提取 3.提取液过滤时滤网破损； 中等 1.称量设备不准导致物料数量错误； 称量与配料 2.称量操作失误导致物料数量错误； 3.物料交叉污染； 压片 1.片重差异不符合要求； 高 中等 中等 中等 1.包装数量不足 内包装 高 2.包装密封性不符合要求； 高 1.缺少说明书； 包装 2.批号、生产日期、有效期错误或不清晰 中等 中等 四、风险管理报告

通过风险管理小组对片剂生产过程各工序的调查、分析与评估，共查找列举了可能风险项目24项，分析评估判断中等级风险项目7项，高等级风险项目3项，其余14项低等级风险暂时予以忽略。针对这7项中等级风险项目和3项高等级风险项目，风险管理小组逐一制订了控制措施，配套文件与规程已经修订完成，初步评估相应的控制措施将能够有效执行，将能够有效降低或控制片剂生产过程中的质量风险。

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