2生物药剂学与药物动力学（安徽医科大学）2

性溶出速率大于 1mg/(min.cm 2 ) ），吸收的限速步骤是生物膜的通透过程，故溶出速度对吸收影响较少。对难溶性药物或溶解缓慢的药物（特性溶出速率小于 0.1mg/(min.cm 2 ) ），其溶解至胃肠液中的速度小于胃肠吸收的速度，溶出过程成为吸收的限速步骤，溶出速率对药物的吸收有重要的影响。 药物的溶出速率可用 Noyes-Whitney 方程表示：

式中， dC ／ dt 是溶出速率； S 是固体药物的表面积； D 是扩散系数，与介质温度成正比，与介质粘度成反比； V 是溶出介质体积； h 是扩散层的厚度； C s 是固体药物的溶解度； C 是 t 时刻溶出介质中药物浓度。

从上式可知影响药物溶出速率的因素主要有：①粒径：粒径越小，表面积越大，溶出愈快；②溶解度：溶解度增加则溶出增加，可用成盐的方法，增加酸性和碱性药物的溶解度，也可选择多晶型药物中的亚稳定型、无定形或选择无水物等来增加药物的溶出；③降低介质的粘度或升高温度，有利于药物的溶出。 1. 粒度 难溶或溶解缓慢的药物，其粒径是影响吸收的重要因素。相同重量的药物粉粒越细，与体液接触面积就越大，溶出速度也就越快，吸收就越好。如平均粒径为 2.6 μm 的灰黄霉素的吸收率为平均粒径为 10μm 的 2 倍；螺内酯通过微粉化后制成的口服制剂比原先的疗效约提高了 20 倍。 因此，为了增加某些难溶性药物的溶出速度和吸收，可采用微粉化、固体分散体等方法。我国药典现已对多种药物的粒度作了检查规定。

但不是所有的难溶性药物都需微粉化，在胃中不稳定的药物如青霉素、红霉素等，粒子越细越易分解，反而降低疗效。另外，对胃肠道有刺激性的药物如呋喃妥因等，微粉化虽能提高吸收，但同时也大大增加了胃肠的刺激性，故不宜用过细的粉末制备制剂。

2. 晶型 化学结构相同的药物，可因结晶条件不同而得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为多晶现象。晶型不同化学性质虽相同，但它们物理性质如密度、硬度、熔点、溶解度、溶出速率等可能不同，因而呈现不同的生物活性及稳定性。在一定温度和压力下，只有一种晶型是稳定的，其嫡值最小、熔点最高、溶解度小、化学稳定性好，其他为亚稳定型和不稳定型，它们最终可以转化为稳定型。

亚稳定型的嫡值较高，熔点低，溶解度大，溶出速率也较快，因此药物可因晶型不同而呈现不同的生物利用度。在保证药物贮存稳定的前提下，对一些难溶性的药物，可选用亚稳定型为制剂原料，常能取得较高的溶出速度和较好的治疗效果。 另外，有些药物几乎无结晶度，以无定型粉末存在。由于无定型药物的溶解不需破坏晶格能，因而溶出速率常大于结晶型。如无定型新生霉素的溶解度和溶出速率比结晶型大 10 倍，口服结晶型新生霉素无效，而无定型有显著的活性。氯霉素棕搁酸酯有 A 、 B 、 C 三种晶型及一种无定型，其中 B 型和无定型有效，而 A 、 C 二种晶型无效。

3. 成盐 在胃肠道水性环境中，许多弱有机酸或弱有机碱的盐比其游离母体化合物更易溶解，因此，可将其制成可溶性盐以增加吸收。如将青霉素 V 制成钾盐后，口服时产生的血浆浓度要比游离酸高得多。萘普生最初投入临床应用是以游离酸制成制剂来治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，后开发出钠盐口服制剂，吸收更有效，可用于中度疼痛和痛经。但是，有些药物制成盐后，溶解度和溶出速度会减小，如弱酸的铝盐、弱碱的双萘水杨酸盐等，当其暴露于碱性或酸性环境中，形成不溶性膜，覆盖在待溶固体表面，阻止其进一步溶解，减慢药物的吸收，延长药物作用时间。这一点在缓控释制剂中有很好的应用。 三、 药物在胃肠道中的稳定性

很多药物在胃肠道中不稳定。一方面由于胃肠道 PH 值的影响，可促进某些药物的分解，如红霉素在酸性环境下迅速失活，在胃液 5min 仅存 3.5 ％的活性。另一方面是由于药物不能耐受胃肠道中的各种酶，出现酶解作用使药物失活，结果使有效吸收大大减少。

利用肠溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不稳定药物的降解和失活，与酶抑制剂合用可以阻止药物的酶解。制成药物衍生物也是有效的方法之一，如将青霉素衍生为氨苄青霉素在胃酸中较稳定，可口服给药。还可将药物制成前体药物，以改善其在胃肠液中的稳定性，以达到有效的吸收。

第四节 剂型因素对药物吸收的影响

剂型是为药物应用所设计的给药形式，也是一种给药体系。药物制成各种剂型的同时，也赋予药物一定的特性，诸如各种剂型及其制剂可以有不同的用药部位和吸收途径，有不同的处方组成、理化性质和释药性能，少数药物还有不同的药物作用目的。这些都会影响到药物的体内过程及生物利用度。实际上，任何一个药物由于剂型和处方因素的不同，其吸收速率和程度有可有数倍的差异，有时相差甚远，如螺内酯的吸收，好的制剂与差的制剂可相差 60 多倍。常用口服剂型吸收速率的大致顺序是：溶液剂＞混悬液＞散剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片剂。 一、 溶液剂

溶液剂中药物以分子或离子状态分散，在胃肠道中吸收较其它口服制剂快，生物利用度高。影响药物从溶液中吸收的因素有溶液的粘度、渗透压、络合物的形成、胶团的增溶作用及化学稳定性等。

口服液体制剂中常加入一些增加粘度或改善臭、味的物质，可能影响药物的吸收，如安乃近的水溶液和糖浆剂给家兔口服后测定血药浓度表明，糖浆剂的血药浓度峰值和药物浓度—时间下面积减小，即生物利用度低。这是由于糖浆剂的粘度和渗透压高，降低药物在胃肠中的扩散速度，减慢药物的吸收。但对主动转运的药物，粘度的增加可导致药物在肠吸收部位滞留时间的延长，而有利于吸收。 某些难溶性药物制成溶液剂时，常使用混合溶剂、成盐、加入助溶剂或增溶剂等方法以增加溶解度。当服用此类溶液时，由于胃肠液的稀释或胃酸的影响，一些药物可能析出沉淀。通常这些沉淀离子很细，仍可迅速溶解，对药物的吸收影响不大。但有时沉淀的粒子较大，就可能减慢溶出，从而降低药物的吸收。

口服药物油溶液的吸收必须将药物从油溶液中转移到胃肠液中才能进行，因此它的吸收受药物油／水分配系数影响。如亲油性强的药物，油 / 水分配系数大，难以转移到胃肠液中，吸收速度慢。若将其制成 O ／ W 型乳剂，减小了油相颗粒的大小，增加了药物与胃肠液接触面积，从而能增加药物吸收。 二、 乳剂

口服乳剂具有生物利用度较高的优点。如吲哚克索制成混悬剂或胶囊剂应用时吸收不完全，将其制成 O/W 型乳剂，药物的吸收量可提高 2~3 倍。乳剂促进

药物吸收可能有以下几方面的原因：①乳剂分散作用好，有效表面积大，有利于药物的释放、溶解和吸收； ② 乳剂中含有乳化剂，有表面活性作用，可改善胃肠粘膜性能，促进药物吸收； ③ 乳剂中的油脂吸收后可促进胆汁分泌，增加血液和淋巴液的流速，有助于药物溶解和吸收； ④ 乳剂中的油脂经消化后生成亚油酸和油酸，可以抑制胃肠道的蠕动，延长药物在小肠停留的时间； ⑤ 乳剂中的油脂性物质还可能通过淋巴系统转运吸收。

大鼠在体循环法研究 O/W 型乳剂的口服吸收表明，溶于油中的药物主要是通过水相吸收的，分配到水相中的药物量是影响药物吸收的主要因素。 三、 混悬剂

混悬剂中药物的吸收主要取决于药物的溶出速率、油 / 水分配系数及在胃肠道中的分散性。混悬剂中药物颗粒小，与胃肠液接触面积大，所以混悬剂的吸收速度比胶囊剂和片剂快。口服青霉素 V 的各种剂型后，血药浓度如图 2 所示，从中可知混悬剂的吸收情况要优于胶囊剂和片剂。

影响混悬剂中药物溶出速率因素主要有药物颗粒大小、晶型、附加剂、分散溶媒种类、粘度及各组分间的相互作用等。为了增加混悬液动力学稳定性，常加亲水性高分子物质作为助悬剂以增加粘度，但粘度增大，扩散系数减小，从而影响了药物的溶解和吸收。如含甲基纤维素的呋喃妥因水混悬液，其吸收程度和速度均比不含甲基纤维素的要低。 四、 散剂

散剂比表面积大，容易分散，服用后不需崩解过程和分散过程，因此，溶出和吸收较快，是吸收较快的固体剂型，通常生物利用度比相同剂量的其它固体制剂高。

影响散剂药物生物利用度的因素有粒子大小、溶出速率快慢、药物和稀释剂或其它组分间的相互作用以及贮存变化等。由于散剂比表面积较大，容易吸湿或风化，常会发生湿润、结块、失去流动性等物理变化，有的还会发生变色、分解或效价降低等化学变化，因此影响药物的有效性。