乙醇控制对环孢素软胶囊质量影响研究

表3-16 内容物配方

物料 环孢素 单亚油酸甘油酯 聚氧乙烯40氢化蓖麻油 丙二醇 无水乙醇 总计 表3-17 囊壳配方 配方 1 2 3 明胶/增塑剂比例 明胶/甘油=1:0.4 明胶/山梨醇=1:0.4 明胶/山梨醇/丙二醇=1:0.3:0.1 单位制剂用量 100mg 345mg 405mg 100mg 100mg 作用 API 油相 乳化剂 助乳化剂 助乳化剂 1050mg 采用气象色谱法测定乙醇含量，结果如下：

表3-18 乙醇保留能力考察结果

乙醇含量（%） 配方 0天 1 2 3 9.5 9.4 9.5 1周 7.7 7.7 8.2 2周 5.5 6.8 7.4 3周 4.9 5.9 6.9 从数据可以看出，在仿制过程中，乙醇的含量一直在减少，说明囊壳对乙醇有通透性；乙醇的较少速度也在呈现减速趋势，说明随着内容物中乙醇的减少，其挥发速度也在减慢。含有三种不同的增塑剂囊壳对乙醇保留能力不同，甘油最差，山梨醇其次，丙二醇和山梨醇的混合增塑剂最佳。其原因可能是山梨醇具有良好的保湿性能，其干燥的囊壳含水量也高于其它配方，可以降低囊壳的通透性和较少乙醇随干燥挥发的程度；相对甘油，山梨醇在乙醇中的溶解度较低，减少了乙醇通过增塑剂迁移的能力；含有山梨醇和丙二醇的配方，山梨醇提供了囊壳的增塑性能，使囊壳具有弹性和降低了囊壳的通透性，丙二醇具有硬化作用，使囊壳变硬和通透性降低。在新山地明的囊壳中，采用了甘油和丙二醇作为增塑剂，实践证明丙二醇的

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加入可以使明胶溶液的粘性增加，从而降低囊壳的通透性；其具备平衡囊壳和内容物水分的能力，将少了在生产过程中水分的向内容物的迁移，从而是胶囊更容易干燥和干燥时间更短；同时丙二醇对软胶囊囊壳具有硬化作用，使囊壳快速硬化，有效减少囊壳通透性和干燥所需的时间，从而减少乙醇挥发的时间。 3.7.2 生产工艺对乙醇含量的影响

在软胶囊的生产过程中，乙醇随内容物与明胶溶液压制成软胶囊后即进入转笼定型干燥，然后进入干燥隧道深度干燥。因此，根据经验可以确定乙醇的挥发主要发生在转笼干燥和深度干燥阶段。胶囊中的水和乙醇相对环境都是高浓度的，内部的传质动力和外部的空气流动、低湿环境都有利于水分和乙醇的散失，随着干燥过程的进行，软胶囊中的水分在减少，水分挥发的速度也减低。设计以明胶、甘油、水（1:0.4:0.9）为囊壳配方，环孢素、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、丙二醇、无水乙醇（100:345:405:100:100）为内容物配方，制备100mg规格的环孢素软胶囊，在经过1小时的转笼定形干燥后，进入隧道干燥，温度为18~22℃，相对湿度为18%~24%，在不同时间取样，采用卡尔费休水分滴定仪检测胶囊内容物水分的变化；采用高效气象色谱仪测定内容物中的乙醇含量。

6.0 水分含量（%） 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 干燥时间（小时） 图3-3内容物随干燥时间的水分变化

从图中可以看出，在初始阶段内容物中的水分在增加，说明初始阶段，囊壳中的水分在同时向内容物和环境迁移。随着干燥时间的延长，内容物中的水分在减少，且水分的减少呈现减速趋势，在48小时之后，内容物的水分基本保持不变，胶囊的水分与外界环境之间达到平衡状态。

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内容物的理论乙醇含量为9.5%，在进转笼前，内容物的乙醇含量为9.2%，在转笼干燥1小时开始检测乙醇随干燥时间的含量变化：

9.0 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 0 10 20 30 40 50 60 70 乙醇含量（%） 干燥时间（小时） 图3-4 干燥过程中乙醇的变化

从图中可以看出，内容物中乙醇含量随着干燥的进行而减少，转笼干燥和隧道干燥的初始阶段，乙醇的挥发较快，随着干燥时间的进行，乙醇的挥发速度在减慢。

3.8 对策与建议

3.8.1 提高质量标准

目前环孢素软胶囊均被列入了各国药典，各生产企业也有自己的注册标准和企业内部标准。其中中国药典2010版，美国药典35版和诺华制药的进口注册标准对比如下：

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表4-1 环孢素软胶囊不同质量标准之间比较

项目 微乳粒径 中国药典2010 不控制 美国药典35 不控制 诺华进口注册标准 不大于50nm 异环孢素A不差过0.1%，环孢素H和异环孢素H不超过0.5%，单个未知杂质不得超过0.05%，总未知杂质不超过0.1% 7mL盐酸，6.9MlN,N二甲基十二烷基胺-N-氧化物中，75rpm，浆法，60分钟，溶出度不小于75%。 乙醇不得低于标示量的80% 93.0%-105.0 有关物质 单个杂质不超过0.7%，总杂质不差过1.5% 无控制要求 溶出度 不控制 500mL水，浆法，50rpm，15分钟内胶囊囊壳破裂。 乙醇 含量 不控制 90%-110% 不控制 90%-110% 从上表中可以看出，只有诺华制药的进口标准对乙醇进行了控制。乙醇作为关键性辅料，其易挥发的特性和软胶囊囊壳对乙醇的通透性决定了企业在生产实践中应该对乙醇的含量进行控制，以保证整个内容物体系自微乳药物传递系统的完整性。

从环孢素软胶囊的溶出数据可以看出，当内容物体系为自微乳药物传递系统时，因软胶囊囊壳一般在10分钟内溶解破裂，内容物可以快速的分散成自微乳，在15分钟内溶出度达到75%以上，因此美国药典将溶出限度定位15分钟破壳有一定的合理性，但是其前提是胶囊的内容物能够保持自微乳状态；而当乙醇减少时，内容物由自微乳逐渐转变为凝胶状态，溶出也在减缓。因此，有必要在质量标准中设定溶出度的考察，建议的溶出限度调整为15分钟内溶出度不低于75%。

3.8.2 改进配方

软胶囊的囊壳对乙醇具有通透性，随着干燥过程向囊壳迁移，因此通过改进配方，降低囊壳的通透性，减少内容物与囊壳之间的水分交换，减少干燥时间时较少乙醇挥发的途径。

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