乙醇控制对环孢素软胶囊质量影响研究

表3-7 环孢素软胶囊质量属性关键性评估

质量属性 外观 目标 颜色和形状顺应患者的接受 是否关键 关键性判断理由 产品的颜色、尺寸和外观不会影响药物的安全性和有效性 接缝内陷表明内容物有损失，是判断产品质量的状态的直接指标 囊壳水分过高会使胶囊变软和影响产品的物理稳定性 确保有效成分的正确定 确保产品符合药典含量要求 确保批内产品的一致性 否 尺寸 与参比制剂一致 物理属性 接缝 接缝平整或微内陷 是 囊壳根据干燥工艺确定 水分 鉴别 含量 含量均匀度 环孢素检测阳性 95%-105% 内容物装量差异在±7.5%的偏差范围内 最大单个杂质小于0.7%，总杂质不大于1.5% 15分钟内产品溶出度大于90%，每粒胶囊的溶出度大于85%（Q+5%） 是 是 是 是 杂质 是 确保杂质符合中国药典的要求 溶出度 是 与参比制剂的体外溶出性能保持一致 自微乳粒径 不大于50纳米 是 自微乳的粒径有可能影响体内的吸收，因此与参比制剂保持一致 残留溶剂可以影响产品的安全性，但是生产中使用符合溶剂残留限度的原辅料及在生产过程中不会使用到其它溶剂 因为软胶囊的囊壳水分含量低于及甘油含量高于微生物生长所必须的量；内容物中含量乙醇，抑制了微生物的增长 残留溶剂 符合中国药典的要求 是 微生物 细菌数：每1g不得超过1000cfu。霉菌和酵母菌数：每1g不得超过100cfu。大肠埃希菌：每1g不得检出。 否 21

根据定义的产品关键质量属性，在产品的仿制和产品的质量控制过程中需要对这些指标进行监控。

3.5 关键辅料的鉴别

环孢素软胶囊内容物为自乳化药物传递系统。其内容物辅料为油相玉米油甘油酯、乳化剂聚氧乙烯40氢化蓖麻油，助乳化剂丙二醇、乙醇、以及抗氧剂生育酚。

辅料的物理属性对配方的物理稳定性和溶出度的分析分析如下;

表3-8 辅料物理性质对产品质量属性风险评估

辅料 质量属性 玉米油甘油酯 配方物理稳定性 溶出度 低 低 RH40 低 低 丙二醇 中 中 乙醇 高 高 生育酚 低 低 其中低指可以极低的可接受风险，不需要进一步的控制措施。 其中中指可接受风险，可能需要通过进一步研究以降低风险。 其中高指不可接受风险，需要进一步的研究以降低风险。

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表3-9 辅料属性风险评估界定

辅料 质量属性 配方物理稳定性 溶出度 分子量较大，无挥发性，HLB值为4，亲油性强，不能通过囊壳而减少，玉米油甘油酯 其在胶囊中保持含量的稳定，不会引起溶出行为的变化，因此其风险较低。 分子量较大，无挥发性，HLB至为14-16,在水中溶解度有限，且内容中水RH40 分较少，不会通过囊壳大量损失而影响配方的稳健性，对溶出的主动影响较低，因此为低风险。 丙二醇可以与水任意比互溶，因此其可以随水分的迁移而向囊壳迁移。但时因丙二醇 内容物体系具有较强的亲水性，且其用量不超过10%,因此对配方的物理稳定性具有一定的风险。 无水乙醇可以与水任意比互溶，且其具有强挥发性，分子量小，易透过囊壳而损失，通过环孢素软胶囊瘪丸和乙醇含无水乙醇 量变化可以证明。乙醇损失至内容物自微乳化需求的临界值后，内容物自微乳体系发生改变，因此为高风险。 向。 因丙二醇可能会有部分挥发，助乳化剂减少，内容物体系表面张力上升，对溶出可能会造成影响，而这种影响与丙二醇减少的量相关。 乙醇的较少导致内容物体系由伪三元相图的微乳区向凝胶区转移，溶出变缓，因此为高风

其中在内容物体系中油相、乳化剂和助乳化剂都是分子量较大，无挥发性和在软胶囊内不会对外迁移的物质，其在胶囊内相对保持稳定，而助乳化剂丙二醇和乙醇都是小分子，亲水性辅料，在诺华制药的环孢素软胶囊中丙二醇和乙醇都是用量100mg，内容物总重为1050mg，占内容物重量的9.5%，丙二醇在软胶囊中已经有大量的应用，其在软胶囊中有迁移性，用量超过10%后会在干燥过程中随着水分部分向囊壳迁移，是胶囊出现瘪丸，影响外观和内容物配方的稳定性。在配方中使用9.5%的丙二醇，已经在软胶囊中有应用，实践证明其可以稳定存在。

而乙醇为易挥发性物质，如果乙醇在环孢素软胶囊的生产和储存过程中存在挥发或减少，对产品存在以下潜在的风险，这些潜在的风险将会被鉴别。

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表3-10 乙醇对环孢素软胶囊质量潜在风险分析

质量参数 剂型 外观 潜在风险 乙醇的减少可能破换自微乳药物传递系统，内容物体系可能不再是自微乳。 环孢素软胶囊中乙醇占内容物体积的10%，乙醇的减少会使胶囊出现接缝内陷或瘪丸。 乙醇的减少使体系在水中分散时表面张力提高，不利于微乳的分散和粒径的控制 乙醇的减少，可能是自微乳体系破坏，内容物不能够快速分散。 自微乳粒径 溶出 综合环孢素软胶囊内容物作为自微乳释药系统，对其油相、乳化剂和助乳化剂之间的比例有严格的要求，其比例必须在为三元相图的范围内；而乙醇的物理性质和软胶囊囊壳特性决定了乙醇在软胶囊中难以保持稳定的存在，因此选择乙醇及其控制最为研究目标，通过研究证明其在配方中的重要性，不稳定性和难控制性。

3.6 乙醇对环孢素软胶囊质量影响研究

3.6.1 市售环孢素软胶囊乙醇含量差异及质量差异

从乙醇的物料属性可以推断乙醇对环孢素软胶囊的质量存在影响，这些影响都是在影响内容物体系的完整性，即是对自微乳释药系统的影响。从市场上采购集中目前临床应用最多的三个厂家诺华制药的新山地明、华北制药的田可、华东制药的新赛斯平，这三个厂家的环孢素软胶囊都是自乳化制剂，对其与乙醇潜在影响的质量指标检测结果如下：

表3-11 环孢素软胶囊乙醇潜在影响质量目标对比

质量指标 乙醇含量（W/W） 硬度和外观 自微乳粒径 新山地明 9.4% 胶囊硬，接缝平整 26nm 3分钟内破壳，囊壳成以裂解形式破裂，内容物快速分散，30分钟内溶出度为98.33%,60分钟溶出度为98.10% 田可 6.6% 胶囊软，接缝内陷。 22nm 8分钟开始破壳，囊壳以溶解形式破裂，内容物成凝胶状，30分钟溶出度为71.52%,60分钟为84.27% 新赛斯平 7.5% 软胶囊软，接缝微内陷 39nm 8分钟开始破壳，囊壳以溶解形式破裂，内容物成凝胶状，30分钟溶出度为91.76,60分钟溶出度为91.93%% 溶出度 24