乙醇控制对环孢素软胶囊质量影响研究

小于新山地明的Cmax，且其Tmax要比新山地明长。这种显著性差异的存在，造成新山地明的吸收速率远快于田可，而田可的消除速率要远小于新山地明，因此，这两者在临床上是生物不等效的。

按照FDA推荐的溶出方法[35]，浆法75rpm，溶出介质为4克十二烷基二甲基氧化铵溶于1000mL0.1N的盐酸，取市售的25毫克规格的市售的诺华制药的新山地明和华北制药生产的田可进行溶出曲线的测试，在10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟取样进行测试，测试6粒胶囊，其结果如下。

表3-4 新山地明与田可的溶出数据

平均溶出率（n=6） 取样时间（分钟） 新山地明 10 20 30 45 60 90 97.5% 99.4% 99.4% 99.2% 99.4% 98.9% 田可 7.7% 42.5% 67.8% 79.2% 88.2% 92.4% 溶出曲线比较如下（n=6）：

100 80 溶出率（%） 60 新山地明 40 20 0 0 20 40 60 80 100 田可 时间（分钟） 图3-1 新山地明与田可溶出曲线比较

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从实验过程和试验结果可以看出，新山地明在在囊壳破裂后内容物快速在溶出介质中分散，形成微乳，在10分钟内溶出达到溶出平台，溶出度在95%以上；而田可在囊壳破裂后，内容物的扩散比较缓慢，内容物为凝胶状，在30分钟时溶出度仍然达不到80%，知道45分钟才达到80%左右。二者的溶出速率有明显的差异，新山地明的溶出速度明显快于田可，但是最终的溶出度都达到90%以上，而这种溶出的差别正好以体内生物等效性的数据一致，新山地明溶出速度快，药物吸收达峰时间也更快，最大血药浓度也越大，但是其曲线下面积接近，其体内外的存在一定的相关性。

3.3.3 仿制药一致性对环孢素软胶囊的要求

仿制药的一致性要求在充分理解药物的体内代谢和理化性质的基础上，做到药学等效和生物等效。环孢素在人体内的吸收是不完全的，其生物利用度也存在很大的变异性，各国药监机构也将其列为高风险药物。根据生物药剂学分类系统(Biopharmaceutical classification system），环孢素为难溶性药物，其吸收速度而其体内的生物利用与体外存在一定的相关依赖于环孢素的溶解速度和药物在胃肠道内的存在形式。环孢素软胶囊是自微乳化制剂，其可以自发的或稍加搅拌就可形成自微乳，而且这种自微乳小于50nm的微小O/W乳滴状态存在，而药物就分散在乳滴之中，这种纳米级小乳滴的表面张低，很容易通过胃肠道上皮细胞。因此环孢素软胶囊要求其保持其自乳化释药系统，而这种释药系统可以的药学表现为快速的溶出和溶出后获得小于50纳米的自微乳。

3.4 环孢素软胶囊的关键质量属性鉴别

3.4.1环孢素软胶囊的关键质量属性

以诺华制药的新山地明为例研究环孢素软胶囊的关键质量属性，环孢素软胶囊是软胶囊与自微乳药物传递系统的组合，因此的关键质量属性也具备软胶囊和自微乳药物传递系统的质量属性。诺华公司的环孢素软胶囊100mg为橙皮书上规定的参照药，对其进行系统的理化性质研究，结果如下：

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表3-5 新山地明理化性质

测试参数 外观 包装 内容物密度 储藏条件 胶囊尺寸 长轴长度 短轴长度 胶囊重量 胶囊平均重量 囊壳平均重量 内容物平均重量 胶囊水分测量 囊壳水分 内容物水分 含量和有关物质 含量（标示量百分比） 有关物质（%） 99.6% 单个最大杂质0.12%，总杂质0.39%。 6.2% 2.4% 1690mg 488mg 1050mg 28mm 11mm 结果（100mg新山地明） 白灰色，长椭圆形，接缝平整，有“NEORAL”印字 双铝泡罩包装 0.997g/mL 室温下储藏于单元包装中 溶出测试： 浆法75rpm，溶出介质为4克十二烷基二甲基氧化铵溶于1000mL0.1N的盐酸 时间 溶出率 10 20 30 45 60 90 内容物测试，分散于水中 分散速度 自微乳粒径 在水中快速分散 平均粒径为28nm， 98.2% 98.5% 100.4% 99.9% 99.9% 98.9% 根据原研药新山地明的药物代谢动力学和质量概况，得到环孢素软胶囊100mg

的质量目标概况（QTPP）如下：

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表3-6 孢素软胶囊仿制药质量目标概况

质量目标参数 剂型 目标 软胶囊，自乳化药物传递系统 理由 药学等效的需要：与参比制剂保持一致 与标签和溶出曲线的测定结果保持一致 药学等效性需求：给药途径一致 确保药物快速起效和疗效 稳定性与RLD一致或更优 制剂设计 快速释放的自微乳化软胶囊 给药途径 口服 快速释放，Tmax在1.5到2小时之间，与RLD生物等效 在室温下至少储存36个月 药物代谢动力学 稳定性 剂型 物理属性 鉴别 含量 药物产品质量属性 含量均匀度 溶出度 杂质 残留溶剂 水分 微生物 包装系统 软胶囊，自乳化药物传递系统 与参比制剂保持一致 药学等效性需求：必须符合相同的质量标准的要求 与产品的稳定性需求和产品特性相适应 药物吸收存在个体差异和配方差异 保持产品的稳定和防止乙醇的挥发 标签标明配方间差异较大，需要尽量使配方一致 给药/标签一致性 上表总结了环孢素软胶囊的质量属性，根据这个产品的质量属性，确定其剂型、出度、含量、含量均匀度、溶出度和杂质为关键质量属性。这些关键质量属性可能会受到物料性质、配方及工艺的影响。 3.4.2环孢素软胶囊质量属性关键性评估

根据质量参数对产品的质量的影响和质量参数的可控制性进行评估，得出产品的关键质量属性（CQA），评估结果和理由如下：

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