CAR - T细胞免疫疗法研究进展

3.CAR-T细胞疗法的临床效果

3.1 CAR-T 细胞治疗血液系统肿瘤

以B 细胞表面标志物CD19 为治疗靶点构建的CAR-T 细胞，是迄今为止研究最广泛的CAR-T 细胞，是这一领域的经典范例。最初选择CD19 作为靶点是因为该分子在B 系列淋巴细胞白血病的肿瘤细胞表面普遍高表达，但在造血干细胞及绝大多数正常组织中基本不表达，可以防止骨髓抑制等不良反应的发生。针对CD19 的CAR 有多种构建形式，临床试验涉及急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia， ALL）、慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocyticleukemia，CLL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’slymphoma，HL）和小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocyticlymphoma，SLL）等多种血液肿瘤。来自多个癌症中心的临床试验结果显示，针对CD19 的CAR-T 临床治疗结果令人振奋，即使针对难治、复发的患者也能取得60% ～ 80% 的缓解率。同时，已经获得的众多临床数据也为评价和改进后续CAR-T 细胞免疫治疗的临床试验方法提供了依据。在针对CD19 这个成功的靶点开展相关工作的同时，研究人员也在积极寻找更多其他可用于血液肿瘤治疗的分子。后来Wang 等选择CD33 作为靶点构建的第二代CAR-T细胞——CART-33（CAR.33-4-1BBζ-GFP），已用于1 例复发的急性髓系白血病病例的治疗。患者在回输了总量为1.12×109个经改造的自体T 细胞之后，相继出现了发热、细胞因子释放综合征、全血细胞减少症和高胆红素血症等症状，而原始血细胞（Blast cells）的比例在治疗初期由大于50% 降低至6%，但后续病情却持续发展，至第9 周时原始血细胞回升至70%。Till 等进行了针对CD20 的临床Ⅰ期试验，应用第三代CAR-T 细胞治疗了3 例患者其中2 例患者的病程在12 ～ 24个月内未继续发展；另1 例患者则表现为部分缓解（partial remission，PR），12个月后复发。上述结果均不如针对CD19 为靶点的试验结果理想。另外，还有针对CD22、CD138、CD30 和LewisY等靶点的多项CAR-T 细胞的免疫疗法也正在招募患者进行Ⅰ期临床试验。 3.2 CAR-T 细胞治疗实体肿瘤

CAR-T 细胞免疫疗法在实体瘤临床试验中的表现有些不尽如人意。由于实体

肿瘤一般具有包膜，不利于CAR-T细胞的浸润，且其肿瘤细胞的多样性也要高于血液肿瘤，以及肿瘤附近还存在免疫抑制微环境，上述原因均可能导致CAR-T 细胞免疫疗法对实体瘤的治疗效果不理想。目前，实体瘤的CAR-T 临床试验相对较少，也相对不成熟，基本停留在检测安全性阶段，治疗效果更有待提高。

4.CAR-T细胞疗法的不良反应

CAR-T虽然让很多癌症患者看到了希望,但其治疗手段带来的一些不良反应也不容忽视,有些不良症状有可能是致命的. 4.1细胞因子释放综合征(CRS)

CRS是CAR-T细胞治疗常见的和致命的不良反应。CRS的发生与发展和CAR结构、肿瘤类负荷和类型以及病人基因多态性和其他相关,可以通过设计安全的CARs或CAR-T细胞和严格限制每注入细胞的数量,减少CRS的发生率。糖皮质激素和细胞因子有拮抗作用,可减少相关的死亡率。

CRS的临床症状是恶心、头痛、心动过速、低血压皮疹、气短。患者注入CAR-T细胞后,其体内T细胞、B细胞、NK细胞以及单核/巨噬细胞释放大量的炎性介质(包括细胞因子)，这些炎性介质触发急性炎症反应诱导上皮及组织损伤，导致微血管渗漏、心衰甚至死亡。因此在CAR-T细胞治疗过程中及时恰当控制CRS是非常重要的。 4.2脱靶效应

由于CAR-T细胞针对肿瘤相关抗原(TAA)，对其具有高度亲和力，当其与正常组织表达的TAA结合后对正常组织产生的毒性则为脱靶效应；这种毒性由抗原介导可应用抗体封闭正常组织上的TAA、降低每次输注的CAR-T细胞数量、构建跨信号CAR（CAR结构中T细胞活化信号1即CD3ζ与共刺激信号CD28分子不直接相连）或者通过引入自杀基因系统来预防及治疗这种脱靶毒性。例如B 细胞缺乏便是CAR19-T细胞治疗的脱靶毒性，B细胞缺乏可引起长期的低γ球蛋白血症，可通过输注丙种球蛋白替代。

5.发展预期

CAR-T细胞免疫疗法是近年来十分热门的肿瘤靶向治疗技术,综合上述从各学术论文中总结出的其发展历程和目前存在的缺陷.该技术在未来的一段时间内的方向是开发更多的更有效的靶点.从下图中的CAR-T 靶点相关专利申请量趋势中可以看出对于CAR-T的靶点开发数量正朝着一个稳步上升的趋势发展.但同时我们看得出其数量并没有因为近几年该技术的热门而成快速增长的趋势,说明其新靶点的开发并不是一件易事.

图2CAR-T 靶点开发相关专利申请量和 FDA 批准单抗数量

CAR-T疗法中存在的不良反应也有待更安全更有效的靶点的开发,未来的研究应该也会朝着这一方面发展.

就目前的情况来看,CAR-T虽然在血液瘤的治疗方面效果较为突出,但仍有较长的一段路要走.至于实体瘤方面,CAR-T细胞治疗的最终目的是治愈，这就需要设计新的、能够在实体瘤微环境中存在和增殖的CAR-T细胞，目前在临床前研究方面已向这一最终目标迈出了具有重要意义的一大步。然而由于选择的多样性、对既定实体瘤和其微环境评价的谨慎性，缩小了CAR-T细胞最可能诱导临床疗效的范围。在将来比较不同基因修饰策略改造的CAR-T细胞的临床研究有利于优化CAR-T细胞治疗，使其治疗实体瘤从希望变为现实。

相信通过相关研究的进一步深入,在未来通过基因改造的CAR-T细胞能成为人类对抗肿瘤的一大利器.

参考文献

1.陈骋 李宗海,嵌合抗原受体修饰的T细胞的临床应用及研究进展[J]-肿瘤(Tumor)2016(03)

2.王玮 张炳兰 王永生,CAR-T细胞突破中面临着挑战[C]-第九届全国免疫学学术大会论文集 2014

3. 郭婷婷 田小藕, CAR-T 细胞疗法新靶点开发专利技术发展状况分析[J]中国医药生物技术2015(12) 10(6)

4 赵玲娣 高全立, CAR-T细胞在肿瘤治疗中的研究进展[J]中国肿瘤临床2015 42(3)