人工合成抗菌药

第四十三章 人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs 本章要求

【掌握】氟喹诺酮类药理学共同特性：作用机制、抗菌谱、临床应用与不良反应。磺胺类药物的抗菌作用机制。 【熟悉】磺胺类药抗菌谱、各药特点和应用，甲氧苄啶（TMP）的抗菌原理，增强磺胺与抗生素的作用与用法。 抗生素和人工合成抗菌药

Δ抗生素:某些微生物产生的代谢产物或其人工半合成衍生物,具有抑制或杀灭其它微生物 作用。 Δ人工合成的抗菌药：完全由人工合成的具有抑制或杀灭微生物作用的药物。 内容提要 1.喹诺酮类药物 1)概述

2)各种喹诺酮类药物的特点 2.磺胺类药物：SMZ等 3.其他合成类抗菌药 1)TMP

2)呋喃妥因与呋喃唑酮 3)甲硝唑

第一节喹诺酮类抗菌药

一、喹诺酮类 (Quinolones) 概述 第一代：已不用（1962年） 第二代：已少用（1973年）

第三代：氟喹诺酮类（80年代后）fluoroquinolones 第四代：新氟喹诺酮类（90年代后）

注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类 抗菌谱

1.抗菌谱广，对G-杆菌尤其强。包括铜绿假单胞菌等。

2.某些对结核杆菌、支原体、衣原体，厌氧菌等有效，司氟沙星最强。 3.第四代莫西沙星、加替沙星对G+菌和厌氧菌作用增强。 抗菌机制

Δ抑制细菌DNA拓扑酶II和IV

抑制DNA螺旋酶的A亚单位功能--?DNA超螺旋结构不能封口--?细菌DNA单链断裂 --?细菌死亡 意义：

选择性抑制细菌DNA螺旋酶，对人体拓扑异构酶影响小，故一般毒性小 耐药机制

细菌细胞膜通透性改变（OmpF基因缺失），使药物不能进入细菌胞体内或耐药菌外排药物——低浓度耐药 细菌DNA螺旋酶基因突变（A亚单位），使作用靶位构象改变——高浓度耐药 临床应用

Δ泌尿生殖系感染：环丙、氧氟沙星与β-内酰胺类同为首选，绿脓杆菌尿道炎（环）

Δ呼吸系统感染：尤其是下呼吸道感染，如左氧氟沙星、莫西沙星与万古合用首选治疗PG耐药的肺炎链球菌 Δ胃肠感染与伤寒：菌痢，各种胃肠炎，（副）伤寒 不良反应 Δ胃肠反应

Δ中枢兴奋症状：癫痫

机制：透过血脑屏障，阻断GABA与受体结合 防范：神经系统疾病患者慎用

Δ光敏反应

表现：光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱

防范：避免直接暴露于阳光，慎用司帕沙星、洛美沙星、氟罗沙星 Δ心脏毒性 罕见

Δ软骨损害：关节痛，关节炎，跟腱 机制：络合Mg2+，损害未成年人关节软骨 防范：孕妇和婴幼儿慎用 二、各种常用氟喹诺酮类药 诺氟沙星 (norfloxacin) 环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin)

诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin）

Δ广谱抗菌，血药浓度低，在肾脏和前列腺中的药物浓度高 Δ主要用于敏感菌的肠道、泌尿生殖道感染 Δ对支原体、衣原体、军团菌属无临床价值

Δ大多数厌氧菌耐药 依诺沙星 enoxacin 培氟沙星 pefloxacin 环丙沙星 ciprofloxacin Δ体外抗菌活性为喹诺酮类中最强

Δ其他抗菌药（氨基苷类、三代头孢）耐药的G－各种感染，注意防止跟腱炎或断裂 氧氟沙星（ofloxacin）

Δ口服吸收好，血药浓度高而持久，炎症时能进入脑脊液

Δ对G+菌、G-菌包括铜绿假单孢菌、厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体均有效 左氧氟沙星 levofloxacin 洛美沙星 lomefloxacin 光敏反应 司氟沙星 sparfloxacin 光敏反应

T1/2长（7小时以上），体内抗菌活性强。 莫西沙星 moxifloxacin Δ保持第三代抗菌作用特点

Δ对G+菌（金葡菌、肺炎链球菌）抗菌活性增强 Δ对各种高度耐药菌株有效 Δ不良反应发生少，几无光敏反应

第二节 磺 胺 类 (sulfonamides, SFA) 临床评价

Δ第一个用于人体的抗菌药

Δ抑菌剂，耐药菌株增多，不良反应较多 Δ对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效

Δ可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便----二线用药

洛美沙星 (lomefloxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 莫西沙星 (moxifloxacin) 加替沙星、曲伐沙星

根据口服吸收难易及应用不同，分为三类 1、用于全身感染的磺胺（易吸收）

短效(t1/2? 10 h)：磺胺异噁唑（SIZ） 4次/d 磺胺二甲嘧啶（SM2） 4次/d 中效(10-24 h)： 磺胺嘧啶（SD） 2次/d

磺胺甲噁唑（SMZ） 2次/d

长效(t1/2>24 h)： 磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d 2、用于肠道感染的磺胺（难吸收）

柳氮磺吡啶（SASP）

3、外用磺胺 磺胺米隆（SML）、磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银（SD-Ag） 抗菌谱——较广（多数G+、G-菌）

敏感：A群链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏：沙眼衣原体

疟原虫（SDM）

无效：G+杆菌，立克次体、螺旋体、支原体 抗菌机制

氨苯磺酰胺结构与PABA(对氨苯甲酸)相似--?竞争性地与FH2合成酶结合--?抑制FH2合成--?抑制核酸合成--?抑制细菌生长繁殖 耐药机制

Δ细菌PABA产生增加，削弱磺胺竞争性 Δ细菌FH2合成酶改变，亲和力下降 Δ细菌代谢途径改变

Δ细胞膜或胞壁对药物通透性降低 磺胺类药－不良反应 1.泌尿系统损害

防治：可多饮水，同服等量碳酸氢钠 2.过敏反应：皮疹，药热 3.抑制骨髓 长期服药 4.CNS反应：避免高空作业

5.其他：消化道反应；肝损害，新生儿黄疸 磺胺类药-临床应用 1.口服用于全身感染 泌尿道感染（SMZ）； 流脑（首选SD预防）， 呼吸道感染（SD、SMZ）

2.肠道感染 柳氮磺吡啶（SASP），风湿 3.局部外用

烧伤：磺胺米隆SML、磺胺嘧啶银SD-Ag（清脓，首剂加倍）

第三节 其他合成抗菌药 一.甲氧苄啶（TMP） Δ抑菌，单用易产生耐药性。

Δ与磺胺类药合用产生协同作用，并延缓耐药性的发生。 Δ广泛用于泌尿道、上呼吸道、肠道感染等

复方制剂：

①复方新诺明（TMP:SMZ 按 1:5 配制） ②双嘧啶片 （TMP:SD 按 1:10 配制）

二. 硝基呋喃类

呋喃妥因（furadantin ，呋喃坦啶）

1.对G+和G-有作用，耐药菌株形成慢，与其他抗菌药间无交叉耐药。

2.口服吸收后，在血中快速破坏，但尿中浓度较高，仅用于泌尿道感染。酸化尿液→作用↑ 呋喃唑酮（furzolidone,痢特灵）

口服不易吸收，肠中浓度高，仅用肠道感染。

三. 硝基咪唑类

甲硝唑（metronidazole,灭滴灵） Δ抗菌机制

该药的硝基在无氧状态下被还原，产生细胞毒物质，因而可损伤厌氧菌DNA，杀菌。 Δ抗菌谱

厌氧菌、滴虫、阿米巴和贾第鞭毛虫。药物

三. 硝基咪唑类

甲硝唑（metronidazole,灭滴灵） Δ临床应用 1.厌氧菌感染的治疗

2.假膜性肠炎：甲硝唑+万古霉素

3.治疗滴虫、阿米巴原虫、贾第鞭毛虫感染 Δ不良反应 胃肠道反应 用药期间禁酒

长期大量，潜在致突变、致癌、致畸 复习要点

1.掌握氟喹诺酮类的抗菌作用、作用机制、临床应用、不良反应及禁忌症。 2.掌握磺胺类药物的抗菌机制以及主要不良反应。 3.掌握SMZ和TMP合用的意义及机制。

TMP与磺胺合用机制

Δ抗菌谱相似，主要适应症相同

Δ双重阻断叶酸代谢，增强抑菌作用，甚至出现杀菌作用 Δ减少耐药菌株产生 Δ药代动力学特性相似

ΔTMP毒性小，合用减少磺胺和自身用量，减少不良反应发生