Q7A中文版[1]

18 用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南

18.1 总则

18.10 第18 节旨在描述对通过细胞繁殖或用天然或重组组织发酵生产的原料药或中间

体的一些在前面的章节中没有充分阐明的特殊控制。它不是一个独立的章节。通常，本文件中其他章节的GMP 原则也适用。值得注意的是尽管生产小分子的“经典”工艺的发酵原理和用重组或非重组组织生产蛋白质和/或多肽类的发酵原理是一样的，但是，它们的控制程度不同。本章节将在适当的地方阐述这些不同点。总的来说，用于生产蛋白质和多肽的生物技术工艺的控制要严于经典的发酵工艺。

18.11 “生物技术”是指用重组DNA、杂交瘤或其它技术产生或修饰的细胞或组织来生

产原料药。用生物技术生产的原料药通常由蛋白质和多肽这类高分子量的物质组成，本节介绍其特殊指南。有些低分子量的原料药，如抗生素、氨基酸、维生素和糖类也可以用重组DNA 来生产。这几类原料药的控制程度与经典发酵的相似。 18.12 “经典发酵”是指用天然的和/或以传统方法(如，辐照或化学诱变)修改的微生物来

生产原料药的工艺。用“经典发酵”生产的原料药通常是低分子量的产品，如，抗生素、氨基酸、维生素和糖类。

18.13 用细胞培养或发酵来生产原料药或中间体涉及到诸如细胞培养，或从活体组织提

取和纯化物料等生物过程。值得注意的是，还有一些附加的隶属于生产工艺一部分的物理化学修饰。使用的原材料(培养基、缓冲成分)可能为微生物污染提供了可能性。根据物料来源、制备方法和原料药或中间体的预期用途，可能有必要在制造和工艺监测的适当阶段控制微生物、病毒污染和/或内毒素。

18.14 制造过程的所有阶段都应当建立必要的控制，以保证中间体和/或原料药的质量。

尽管本指南从细胞培养/发酵步骤开始，但是前期步骤(如细胞库) 应当在必要的控制下进行。本指南含盖了从细胞库取得用于生产的细胞开始的细胞培养/发酵过程。 18.15 应当采取适当的设备和环境控制来将污染的风险降低到最低程度。环境质量的认

可标准和监控的频率应当根据生产步骤和生产条件(开口，闭口，或封闭系统)而定。 18.16 通常，应当考虑的工艺控制有：

- 工作细胞库的维护(视情况而定)； - 恰当的接种和培养；

- 发酵/细胞培养过程中关键操作参数的控制；

- 细胞生长、活性(大多数生物技术工艺)和生产能力的监控；

- 为保护中间体和原料药不受污染(特别是微生物学特征)和不损害质量而作的去除细胞、细胞碎片和培养基组分的收集和纯化过程；

- 在适当的生产阶段进行生物负载控制，必要时做内毒素的控制；

- ICH 指南Q5A “生物制品的质量：从人体或动物组织细胞族得到的生物制品的病毒安全性评估”中描述的生物制品的病毒安全性。

18.17 应当根据情况证明培养基、宿主细胞蛋白、其它与工艺有关的杂质、与产品相关

的杂质和污染物的去除效果。

18.2 细胞库的维护和记录的保存

18.20 应当只有授权的人员才能进入细胞库。

18.21 细胞库应当维持在保持细胞活力、防止污染的储存条件下。

28

18.22 细胞库中小瓶细胞的使用和储存条件应当有记录。

18.23 细胞库应当根据情况进行周期性的监测，以确定其适用性。

18.24 有关细胞库的详细论述请参见ICH 指南Q5D“生物制品的质量：用于生物技术/生

物制品生产的细胞质的诱导和特性描述”。

18.3 细胞繁殖/发酵

18.30 在需要进行来进行细胞质、培养基、缓冲液和气体的无菌添加的场合，如果可能

的话，应当采用闭口或密闭系统。如果接种或转种或加料(培养基，缓冲液)是在敞口容器中操作的，就应当有控制措施和程序将污染的风险减少到最低限度。

18.31 在原料药的质量会受微生物污染的影响的情况下，使用敞口容器的操作应当在生

物安全橱中，或相似的控制环境下进行。

18.32 操作人员应当着装适宜，并采取特殊的处理培养物的措施。

18.33 应当监测关键的操作参数(如温度，pH，搅拌速度，通气，压力)，确保与工艺规定

一致。对细胞生长，活性(大多数生物技术工艺)， 必要时对生产能力也应当进行监测。不同工艺的关键操作参数是不同的，对经典发酵的某些参数可以不必监测。 18.34 细胞培养物的设备，使用后应当清洗和灭菌。发酵设备必要时应当清洗和消毒或

灭菌。

18.35 为了保证原料药的质量，细胞培养基必要时在使用前应当灭菌。

18.36 应当有合适的程序来检测是否染菌，并决定所采取的措施。该程序应当包括确定

染菌对产品质量的影响，设备去污染，和恢复到用于以后批号的程序。适当情况下，发酵工艺中发现的外来有机物应当根据需要进行鉴别，必要时应当就其存在对产品质量的影响进行评估。在处理生产出来的物料时应当考虑该评估的结果。 18.37 应当保存染菌记录。

18.38 共用(多产品)设备在换产品的清洁后，根据情况可以进行额外测试，以便将交叉污

染的风险减少到最低限度。

18.4 收取、分离和精制

18.40 收取步骤，不管去除细胞或细胞组分，还是收集破坏后的细胞组分，都应当在按

尽可能减少污染的要求而设计的设备和区域内进行。

18.41 将生产有机物、细胞碎片或培养基组分去除或灭活(同时减少降解、污染、质量损

失)的收取和精制工艺，应当充分保证回收到的中间体或原料药是均质的。

18.42 所有的设备使用后应当适当地清洗，根据情况还应当消毒。如果对中间体和原料

药的质量没有危害，可以连续生产几批后清洗。

18.43 如果使用开口系统，应当在适合于保持产品质量的环境下进行精制。

18.44 如果设备用于多个产品，可能有必要作诸如使用专用的层析树脂的额外精制控制，

或额外的测试。

18.5 病毒的去除/灭活步骤

18.50 更具体的资料参见ICH 指南Q5A“生物制品的质量：从人体或动物组织细胞族得

到的生物制品的病毒安全性评估”。

18.51 对于某些工艺来说，病毒的去除和灭活是关键的工艺步骤，并按其验证过的参数

进行。

29

18.52 应当采取合适的预防措施来防止病毒去除/灭活前的步骤对病毒去除/灭活后的步

骤的潜在病毒污染。因此，开口工艺应当在与其它操作活动分开的，有独立的空气处理装置的区域内进行。

18.53 不同的精制步骤通常不使用同一台设备。如果使用同一台设备，在再使用之前应

当进行适当的清洁和消毒。应当采取合适的预防措施来防止病毒从前面的步骤带入(例如，通过设备或环境)。

19 用于临床研究的原料药

19.1 总则

19.10 不是本指南前面章节中所有的控制都适合于开发阶段用于研究的新原料药的制

造。第19 章提供了针对此种情况的特殊指南。

19.11 用于生产临床试验用原料药的生产控制应当与含有该原料药的药品的开发阶段一

致。工艺和检验程序应当随着工艺知识的积累，从前期临床阶段到临床阶段的药品临床测试的发展，提供变更的可能性。一旦药物的开发到了为用于临床试验的药品生产原料药的阶段，生产者应当确原料药是在适当的设施中，采用保证原料药质量的适当生产和控制程序生产的。

19.2 质量

19.20 在对每批有合适的批准机制的临床试验用原料药的生产中应当采用适当的GMP

观念。

19.21 应当建立独立于生产部的质量部门，来确定每批用于临床试验的原料药合格或不

合格。

19.22 某些通常由质量部门执行的测试功能可以在其它部门进行。

19.23 质量措施应当包括一个测试原料、包装材料、中间体和原料药的系统。 19.24 对工艺和质量问题应当进行评估。

19.25 临床实验用原料药的贴签应当有适当的控制，并将物料标明用于研究。

19.3 设备和设施

19.30 在临床开发的所有阶段，包括使用小型设备或实验室进行临床试验用原料药的生

产，应当提供确保设备经过校验、清洁并适于其预定用途的程序。

19.31 设施的使用程序应当确保原料以将污染和交叉污染减少到最低限度的方式操作。

19.4 原料的控制

19.40 用于临床试验用原料药生产的原料应当通过测试来评估，或者凭供应商的分析报

告单接收，并进行鉴别测试。如果原材料有毒性，一份供应商的分析报告单应当够了。

19.41 有时，原料的适用性可以在使用前根据其在小规模反应(如使用测试)中的可接受程

度而定，而不单凭分析测试。

19.5 生产

19.50 临床试验用原料药的生产应当在实验室记录本、批记录中，或以其它适合的方式

成文备查。这些文件应当包括所用的生产原料、设备、工艺，和科学观察。

30

19.51 预期产量同正式生产的预期产量相比可能更具变异性、更不确定。无需对产量变

化进行调查。

19.6 验证

19.60 在临床试验用原料药只生产一批，或者有由于原料药开发中工艺的变更使批次的

重现困难或不精确的场合，不适合作原料药的工艺验证。控制、校验和必要的设备确认的结合会保证开发阶段的原料药质量

19.61 在生产商业用批号，甚至是中试或小规模生产批号时，应当按照第12 章进行工艺

验证。

19.7 变更

19.70 随着知识的积累和生产规模的扩大，在开发阶段会有变更。生产、规格或检验方

法的每一个变更都应当适当地记录。

19.8 实验室控制

19.80 虽然评估一批临床试验用原料药的分析方法可能还没有验证，但是，它们应当是

科学，合理的。

19.81 应当有一套保存所有批号留样的系统。该系统应当确保在申请批准、终止或中断

后能将足够量的每一个留样保存一段适当的时间。

19.82 按第11.6 节规定的设定有效期或复验期适用于现有的临床试验用原料药。对新的

原料药，第11.6 节通常不适于临床试验的前期阶段。

19.9 文件

19.90 应当有一个系统确保在临床试验用原料药的开发和生产过程中得到的信息均成文

备查，并可获得。

19.91 支持放行一批临床试验用原料药的分析方法的开发和实施应当适当地成文备查。 19.92 应当采用一套保存生产和控制的记录和文件的系统。该系统应当保证记录和文件

在申请批准、终止或中断后能记录和文件保存一段适当的时间。

31