额尔敦-乌日勒对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠脑干和下丘脑TGF-β及PDGF的影响

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苷能提高机体清除自由基能力，抗脂质过氧化反应，能够明显抑制缺血再灌注损伤后血清肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）和NO水平的升高[33]。实验发现，环氧合酶-2（COX-2）参与了缺血后脑组织损伤的发生发展，而东川芎能够明显减少脑缺血再灌注损伤大鼠大脑皮质以及海马区COX-2蛋白的表达，减轻了脑缺血再灌注损伤后大脑神经细胞的凋亡

[34]

。胡黄连苷Ⅱ具有降低大鼠脑组织内一氧化氮合酶（NOS）的作用，并且可以抑制NOS

的活性，从而减少了NO的生成[35]。从中药莲子芯中提取的莲心碱，也可以明显降低大鼠脑组织NOS活性、减少脑组织中NO含量，通过减轻NO的神经毒性而保护脑组织的缺血再灌注损伤[36]。蒺藜皂苷、东川芎、胡黄连苷Ⅱ以及绞股蓝总皂苷等提取物都能够明显提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性并且降低丙二醛（MDA）的含量。因此，这些药物均可减轻大鼠的神经功能障碍，减轻了大脑再灌注损伤[33、34、35、37]。黄芩的提取物黄芩苷与银杏叶提取物可明显促进缺血缺氧后热休克蛋白质70（HSP70）基因的转录与翻译，抑制神经细胞的凋亡，对局灶性脑缺血再灌注损伤起到保护作用[38、39]。实验表明，脑组织缺血缺氧后不仅只造成梗死灶局灶性损伤，也会导致某些远离梗死灶的部位损伤。胶质纤维酸性蛋白（Glial fibrillary acidic portein，GFAP）参与构成星形胶质细胞（AST）骨架并维持其张力，它用来标志组织损伤引起的星形胶质细胞活化。成熟的星形胶质细胞可分泌神经营养因子，但是过度增生活化的星形胶质细胞可以形成胶质瘢痕，从而影响组织的恢复。银杏叶提取物，其有效成分主要是银杏黄酮和萜类内酯[40]。它可以使GFAP阳性细胞数有所减少，表明它可抑制星形胶质细胞的过度增生活化，减轻远离病灶部位的继发性损害 [41]。并且，它还可以通过降低促凋亡基因bax的表达而起到对脑组织的保护作用[40]。 3.1.2 修复作用

治疗缺血性中风再灌注损伤，不能仅靠保护神经细胞而减轻损伤；对损伤的修复、促进神经细胞的再生增殖也很重要。因为神经营养因子在修复受损脑组织过程中非常重要，所以人们进行了大量的实验，研究中蒙药对神经营养因子的影响。

正常脑组织神经细胞中TGF-β1很少，脑缺血时，它的表达增加。研究发现TGF-β

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水平与梗死面积及病情轻重无明显相关性。因为病情轻重不仅与梗死面积有关，还与

梗死位置有关[42]。川芎提取物川芎嗪可使血清TGF-β1浓度降低，促进TGF-β1向脑缺血部位转移，通过免疫调节、抗炎抗氧化、抑制细胞凋亡、促进微血管增生，从而对组织的修复发挥重要作用[43]。三七皂苷Rg1能明显改善脑缺血导致的神经功能缺失症状，并

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且它能提高脑缺血再灌注脑损伤时模型大鼠大脑皮质BDNF水平以及阳性神经细胞数量。它对脑缺血的保护作用会随着用药时间的延长而逐渐增强。与西药相比较，它在改善脑缺血的神经功能缺失症状方面以及上调大脑皮质的BDNF水平方面，作用均强于尼莫地平；在增加大脑皮质BDNF阳性神经细胞数量方面，作用与尼莫地平相似[44]。红景天提取物可提高海马内NGF与BDNF的含量，这可以解释红景天改善记忆的作用机理。同理，我们可以再通过实验证明红景天提取物可以修复再灌注损伤[45]。已经有实验证实姜黄素有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗微生物、抗细胞凋亡以及清除自由基的作用。姜黄素能明显增加脑组织中BDNF及其特异性受体酪氨酸激酶受体B（TrkB）表达的量，产生相应的效应分子从而对缺血再灌注损伤的神经元产生保护作用[46]。还有研究显示，山茱萸环烯醚萜苷也能够调节缺血再灌注损伤大鼠模型脑组织BDNF及TrkB的合成或分泌[47]。 3.2 中蒙药成方对MCAO/R大鼠模型的影响 3.2.1 中医药

中医对于中风的治疗原则，急性期以平肝息风、化痰祛瘀为主；恢复期以标本兼顾、扶正祛邪为主。常用的代表方剂，平肝息风用镇肝息风汤、天麻钩藤饮；息风开窍用苏合香丸、至宝丹、安宫牛黄丸；活血化瘀用桃红四物汤、补阳还五汤、通窍活血汤；化痰通络用温胆汤、半夏白术天麻汤；补益肝肾用左归丸、地黄饮子。补阳还五汤重用黄芪为君，益气活血，祛邪而不伤正。辅以桃仁、红花、赤芍、归尾、地龙等药物活血化瘀。已经通过实验证明，补阳还五汤能明显提高血清TGF-β1以及血管内皮生长因子（VEGF）的表达水平。VEGF是目前发现增加血管通透性能力最强的物质之一。脑缺血时诱导产生VEGF，它可以减小梗死面积，促进血管生成，恢复受损脑组织的血液供应[48]。补益肝肾的中药对神经的再生也有促进作用，实验证明熟地、杜仲、鹿角胶、淫羊藿、桑寄生、何首乌等补益肝肾的中药，可以提高大鼠脑内BDNF的表达。使用中药治疗，BDNF数值在第七天有统计学意义，在两周时达到高峰[49]。通过实验发现，甘肃省中医院制剂中心创造的中风膏可明显改善大鼠的神经行为体征，对缺血性中风有很好的疗效。实验从细胞、分子水平探索中风膏治疗大鼠急性缺血性中风的机理可能是阻断脑缺血缺氧后的损伤级联反应，抑制兴奋性氨基酸谷氨酸（Glu）的释放，减少N-甲基-D-天氡氨酸离子型谷氨酸受体1（NMDA-R1）的过度激活，减轻脑组织中Ca2+ 超载及脑缺血后造成的神经细胞毒性作用，从而减轻脑组织再灌注损伤，起到保护脑组织的作用[50]。 3.2.2 民族医药

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我国的民族医药，治疗缺血性中风常选用额尔敦-乌日勒、白脉散、嘎日迪-13、如意珍宝丸、萨乌日勒、十三味鹏鸟丸、二十五味珊瑚丸、二十五味珍珠丸以及七十味珍珠丸等成方治疗。

蒙药额尔敦-乌日勒亦称珍宝丸、如意至珍宝丸[51]、索布德乌日勒、桑丕勒诺尔布。是由珍珠、牛黄、犀角、苘麻子、藏红花、丁香、麝香、檀香、沉香、肉桂等29味药组成的。其中珍珠、牛黄、犀角、麝香4味药各自另研细末，其余25味药共研细末后加上述4味药药末调匀，水调为丸，银朱为包衣。具有清热安神，舒筋活络，行气活血的功效。可扩张毛细血管、改善微循环、抑制血小板聚集抗血栓以及保护神经损伤[52]。已经有实验证明，蒙药额尔敦-乌日勒可通过调节神经营养因子含量，而显著降低神经细胞损伤密度，减轻神经元的缺失，减轻变性坏死的范围和程度，抑制胶质细胞肿胀，减轻间质水肿，减轻核固缩，减少中性粒细胞和淋巴细胞浸润，增多正常细胞数量，减轻阳性细胞反映强区域的病理变化，进而达到对受损神经元的保护或修复作用。学者田利青观察了额尔敦-乌日勒治疗脑梗塞的临床疗效，将238例患者分为常规治疗组和额日敦-乌日勒组；每日早饭后服用额日敦-乌日勒13至15粒。治疗后常规治疗组的总有效率为48.1%；额尔敦-乌日勒组总有效率为92.4%[53]。白脉散由诃子、沙参、拳参、冷蒿、牛黄、天竺黄、肉豆蔻、胡黄连、檀香、木香、丁香、沉香等19味药材组成，它具有活血化淤、镇静安神、纠正昏迷、醒脑续命之效。因为民族医药复方组方成分复杂，学者刘庆山等人引用“有效成分组”的概念。他认为“白脉散”治疗缺血性中风有效成分为没食子酸、牛磺酸、胡黄连苷Ⅱ、冰片组成[54]。他通过实验发现，白脉散有效成分组明显提高了大脑中动脉闭塞再灌注损伤大鼠脑组织SOD活性、减少MDA含量、降低NOS活性、增加脑组织微量还原型谷胱甘肽（GSH）含量。白脉散可通过减少脑中风后自由基的增加，增强机体的抗氧化能力，减轻脑缺血再灌注所致的氧化性损伤，减轻脑梗塞的体积，从而起到保护脑组织的作用[55、56]。嘎日迪-13，亦称扎冲十三味丸、十三味麝香丸。它是由草乌、麝香、珊瑚、珍珠、磁石等13味药组成的，它具有明显的防治中风和中风先兆的作用, 对脑缺血再灌注损伤也具有明显的保护作用, 可以作为治疗脑梗塞的首选药物[57]。学者包巴根那等进一步确定了嘎日迪-13具有缓解血管痉挛、改善微循环、降低血粘度、促进脑供血的药理功效[58]。

藏药如意珍宝片由珍珠母、沉香、石灰华、金礞石、红花、螃蟹、丁香、肉豆蔻、豆蔻、余甘子、草果、香旱芹、檀香、黑种草子、降香、荜茇、决明子、诃子、高良姜、

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干甘草、肉桂、乳香、木香、水牛角、黄葵子、藏木香、人工麝香、人工牛黄等30味药物制成。实验发现，炎症在缺血性损伤的过程中发挥着重要的作用，而如意珍宝片可明显降低大脑中动脉闭塞大鼠模型脑组织匀浆中促炎因子TNFα的含量，表明它可抑制炎症反应的发生。如意珍宝片还可以显著改善脑缺血大鼠的运动及平衡功能障碍，减少脑梗死体积[59]。因此它在治疗白脉病、身体偏瘫、四肢麻木、口眼歪斜、神志不清、关节不利，有着很好的疗效[60]。萨增尼阿，商品名称为“脑血康”，是由珍珠、丁香、红花、天竺黄等29味药组成的，功效可活血通络、清热开窍。它可以增强脑组织对缺血缺氧的耐受力，进而对脑组织起到保护的作用[61]。二十五味珍珠丸，藏语称其“球玛尼安”，王智森等人通过实验观察，得出结论，二十五味珍珠丸有明显修复脑组织细胞、通畅脑血管的作用，能够有效缓解脑血管病的症状，降低脑血栓后遗症的危害[62]。七十味珍珠丸，藏语称“然那桑培”，功效清热解毒、畅通血气。它诞生于十五世纪中叶。是由藏医名家南方学派代表人物苏喀巴-年尼多杰在“珍宝方”和“萨增尼阿”的基础上，对珍贵药物进行去毒、煅灰、增效、提炼，制成的治疗心脑血管疾病的名贵药方。它对中风、中风后遗症、小儿抽搐、癫痫、心脏病、高血压、植物神经紊乱及阿尔兹海默病等有着较好的疗效[63]。它是由金、银、珍珠、蓝宝石、玛瑙、麝香、牛黄等70 味动植物及矿物药组成的。它能够明显缩小脑梗塞面积、减轻脑梗塞症状、预防脑水肿的发生。对缺血性中风及其后遗症有着很好的疗效[64]。 3.3 针灸（针刺疗法）对MCAO/R大鼠模型的影响

由于脑中风病变部位较深，中医学有“药之不达，针之所及”的理论，所以针灸治疗中风历史悠久，有较好的疗效。在成书于战国时期的中医典籍《黄帝内经》中即有记载，《灵枢·热病》：“偏枯，身偏不用而痛，言不变，志不乱，病在分腠之间，巨针取之，益其不足，损其有余，乃可复也。”这句话明确指出针灸治疗中风偏瘫半身不遂要根据患者情况选用补法或泻法[65]。治疗原则以扶正祛邪为主，扶正滋补肝肾、健脾益气；祛邪活血化瘀、解毒熄风、理气化痰、通络开窍。当代多数学者按照李忠仁《实验针灸学》对实验大鼠取穴进行针刺治疗，成功地分析了针刺疗法保护MCAO/R大鼠模型脑组织的作用机制。倪光夏等人通过针刺百会、曲池穴的实验发现针刺疗法可提高谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性并且抑制MDA的生成，这可以清除自由基，减轻过氧化反应，起到保护脑组织神经元的作用[66]。桑鹏等人通过实验证明，针刺治疗可明显提高大鼠脑组织PDGF及其受体PDGFR-β的表达，这可以调节脑缺血后偏瘫痉挛的肌张力。