miRNA and lncRNA

调节染色质组蛋白修饰来控制基因表达水平,研究发现人体中大约占五分之一的 lncRNAs能单独或与其他 PRC 结合后与PRC2组分联系起来；另外一些 lncRNAs 结合特殊蛋白分子，然后该复合体在 lncRNA 的引导下结合到特定位点，这类 lncRNAs 可采取顺式调控以及反式调控方式实现对靶基因表达的调控。其中有些 lncRNAs 能作为辅因子或配体来激活转录，另一些会通过招募转录抑制物来达 到特定基因组区域的表达沉默。

2.3.2 lncRNA与细胞凋亡

凋亡抗拒是肿瘤另一重要的生物学特征，lncRNA被发现在细胞凋亡中也发挥着重要的作用。P53在DNA损伤时阻滞细胞周期和促进细胞凋亡中发挥关键作用。DNA损伤后，P53可直接诱导lincRNA－p21(long intergenic ncRNA P21）的表达。lncRNA也可能通过调控凋亡相关的信号通路来抑制细胞的凋亡。

2.3.3 lncRNA能维持全能性

胚胎干细胞主要通过外源性信号分子和某些重要、的内源性转录因子的共同作用来达到其维持多能性的目的。与全能性相关的lncRNAs最先发现于小鼠胚胎 干细胞(ESC)中，它们是ESC调节回路中的组成成员。某些lncRNAs与多能性标记分子的表达有关，超过100个lncRNAs 的启动子区被核心干细胞转录因子所调控，例如OCT4和NANOG。需要指出的是，这些受核心转录因子调控的 lncRNAs 自身也可调控多能性干细胞的发展进程。这类受干细胞因子调控的lncRNAs 的过表达或下调将影响ESC全能性的维持并且调控ESC细胞系的特殊分化。

2.4 lncRNA与疾病治疗

2.4.1 lncRNA在肿瘤诊断中的应用

肿瘤预后不佳的一个主要原因是早期诊断率低，因此研究者一直在努力寻找灵敏特异的诊断指标。某些lncRNA在肿瘤组织中的特异性表达在这一领域显示出独特的应用前景。例如Hessels等发现前列腺癌组织中lncRNA DD3的表达水平较良性前列腺病变组织高达66倍，且95％的前列腺癌患者存在DD3的表达增高。检测血清前列腺特异性抗原（tPSA）高于3ng／ml时不同病变的DD3含量，DD3诊断前列腺癌的敏感度为67％，阴性预测值高达90％，因此当诊断怀疑前列腺癌时，DD3的检测可以避免不必要的有创活检。

2.4.2 lncRNA与肿瘤转移

侵袭转移是恶性肿瘤最重要的生物学特征，也是肿瘤患者临床致死的主要原因。近来越来越多的研究表明lncRNA在肿瘤细胞的侵袭、转移中发挥了重要作 用，异常表达会促进癌细胞的转移，可以作为一个检测的标记分子。

2.4.3 lncRNA与表观遗传学的相互调控与神经系统疾病

表观遗传学是指 DNA 序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，即基因型未发生变化而表型却发生了改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递[15]

。lncRNA的异常常常会引起多种神经系统疾病，lncRNA 以RNA形式发挥广泛的生物学作用，对转录调节、染色体复制、RNA 加工与修饰、mRNA 稳定性与翻

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译以及蛋白质降解与转运等都发挥了重要作用。

3 展望

3.1 miRNA的展望

由于siRNA、miRNA 及其他小RNA分子的发现使得RNA转变为当今世界的研究热点。现已发现非编码RNA参与了生命活动的多个步骤，其中包括转录、染色体的形成、RNA的剪切与修饰、mRNA的稳定和翻译、蛋白质的转运。miRNA与生物体生长发育和分化调控的研究为我们了解生物的正常成长及疾病的发生诊断提供了强有力的工具和全新的思维，也为转基因动物模型的建立、组织工程发展和新型基因治疗的设计和应用提供广阔前景。如果miRNA基因正如所发现的miRNA一样多，那么它很可能在生命活动中起着广泛的调节作用，这预示着体内可能存在大量未发现的miRNA在核内发挥着基因调控的作用。但是目前有些调控的机理我们还仍然尚未清楚，比如这些miRNA到底具有何种功能，它们是如何识别潜在反义的靶mRNA，这些miRNA间相互调节作用的结果是什么等等。但是随着研究的深入，人们对基因表达调控网络的认识必将越来越全面和准确，对其作用机制的了解也将提高到新的水平，这将为生命科学研究和分子生物医学的发展开启新的时代。

3.2 lncRNA的展望

lncRNA 主要从表观遗传机制、转录水平和转录后水平对相关基因表达进行调控。在肿瘤、非肿瘤疾病及病毒感染等疾病的发生、发展中都起着重要的作用。像miRNA一样，lncRNA在疾病的诊断和治疗上代表了一个重要的分子来源，目前的研究表明，lncRNA在表达水平上的差异或某些癌症类型特异性lncRNA的表达，可作为肿瘤诊断和治疗的新的标志物，同时也可以作为某些特殊类型癌症的液体分子标记物。同时有些病毒也利用lncRNA和miRNA调节宿主和/或病毒基因表达，达到维持利于病毒潜伏或复制的目的。一些 lncRNA 在病毒感染过程中帮助病毒逃避抗病毒免疫监视，辅助病毒成功复制，而这些都可作为新型抗病毒药物的潜在靶标[16]。

但是，相对于蛋白编码基因来说，lncRNA的研究还只是处于初步阶段，还缺乏全面综合优质的数据库、研究手段相对较少等困难。lncRNA 的数量、比例、作用机制及时空表达的生理学意义等问题都亟待研究者进一步深入研究，以揭示 lncRNA在各类疾病发生、发展中的分子机制[17]。随着研究的推进，一些证据逐步揭示lncRNA、miRNA、mRNA三者存在紧密的相互作用并构成基因调控网络，lncRNA 功能证实将对我们认识生命体复杂的基因编程机制提供新的视角和答案。另外lncRNA与其他表观遗传形式的相互调控可作为肿瘤治疗的靶点进行更加深入地研究，尤其是lncRNA的表达所受的表观遗传调控[18]目前研究较少。同时，lncRNA与其他表观遗传机制相互作用时可能还受到肿瘤微环境的影响，这些都有待于继续深入的研究。

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