亚低温脑保护作用机制的研究进展(精)

使胞内Ca2+增加,激活Ca2+依赖性nNOS活性。亚低温能显著减少脑损伤后脑组织一氧化氮的含量,从而发挥对脑神经元的保护作用。缺血再灌注后NO生成增多,而亚低温可减轻NO的急剧升高的神经毒性作用，同时抑制再灌注后NO生成。 6.抑制即刻早期基因的表达

即刻早期基因(immediate-early genes,IEGs)是一类可被第二信使诱导的原癌基因,具有把短时程作用的细胞外信号和细胞功能的长时程改变偶联起来的效应。IEGs包括c-fos、c-jun、c-myc和eyr家族等。参与激活神经元死亡基因之一 的c-fos对缺血缺氧引起的营养支持的匮乏这样一个外部信号起反应,即表达增加。这将引起连锁的分子事件,包括杀手蛋白的合成及诱导对细胞存活至关重要的细胞内看家蛋白的丢失,这两种蛋白均可导致神经元变性及死亡。同时,c-fos能抑制使细胞维持生存的一些基因的表达,维持着随后的细胞死亡过程并维持很长时间。c-fos是直接原癌基因，他编译出的蛋白c-Fos和Jun蛋白系列c-Fos作为AP-1的成分，它通过抗增值而参与了细胞的调亡。有研究表明脑缺血后脑组织FOS表达明显的增加。再灌流以后,随着再灌流的进行,FOS表达不断的增加,到再灌流4d，FOS表达仍高于缺血前的水平。Kamme等认为低温能增强某些即早基因如c-fos、c-jun等的表达，而即早期基因能调节蛋白质合成，发挥脑保护作用。亚低温能防止再灌注损伤对蛋白合成环节的抑制，也可能是促使bcl-2表达升高的原因之一。 7． 抑制炎症级联反应

有研究表明,脑缺血后脑组织局部过度的炎症反应是造成脑缺血性损伤的主要原因之一,炎症细胞因子的参与是急性脑损伤后的继发性炎症反应的关键环节。IL-1βmRNA的表达均明显增加,并在神经组织损伤的病理过程中起重要作用,TNF-α和IL-1β等炎症递质可激活局部血管内皮细胞和白细胞,诱导细胞表面粘附分子数量及功能明显上调,造成白细胞与内皮细胞大量牢固的粘附,导致微血管阻塞,从而加重脑组织的损伤。正常情况下,中性粒细胞和内皮细胞表面黏附分子表达的量较少,但脑缺血后的再灌流导致炎症细胞因子的表达,尤其是TNF-α和IL-1β,刺激补体的联级降解而累及局部的内皮细胞、神经元、星形胶质细胞和血管周细胞,引起细胞黏附分子表达的上调和免疫反应中各组分表达的改变。动物实验

和临床观察揭示，压低温能显著抑制炎症细胞在缺血区血管内聚集和粘附，以及随后在缺血区脑实质内浸润，尤其是在缺血周边区的浸润，从而阻断炎症级联反应期到脑保护作用。Deng等用大鼠制成大脑中动脉栓塞模型，同对照组相比，缺血1d后，缺血期亚低温组ICMA-1降低51%,缺血3d后，ICMA-1减少91%，认为亚低温能抑制ICMA-1过度表达，抑制炎性因子的产生。因此Deng认为亚低温能明显抑制脑缺血再灌注后的白细胞聚集和炎性细胞因子的产生,是亚低温发挥脑保护作用的一种重要机制。

8. 调节损伤后钙调蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶的活性

脑缺血/再灌时，由于谷氨酸的释放，并与NMDA受体结合，使胞浆内Ca2+增多和PLC激活，胞浆内钙增多可以激活PLA2和PLD，PLA2可以水解磷脂生成不饱和脂肪酸（如亚麻酸，油酸，花生四烯酸，二十碳六烯酸），这些不饱和脂肪酸可以在钙浓度很低的条件下激活PKC。此外PLA２水解磷脂生成血性脂酰胆碱也可以参与PKC的激活．PLD可以水解脂酰胆碱生成磷脂酸，磷脂酸在磷脂酸水解酶的作用下生成DG。此外PLD水解磷脂酰胆碱还可以生成磷脂酰肌醇也参与了PKC的激活。在缺血条件下，激活的PKC又可以激活PLA２和PLD，形成恶性循环，从而导致的PKC持续激活。 缺血导致血氧降低和葡萄糖传递减少，使细胞内ATP生成减少，进而激活ROS，ROS可以激活PKC。缺血时细胞内钙离子增多，导致线粒体功能失常，导致细胞死亡和调亡。同时，细胞内钙离子增多也可以激活PLC,PLC近而激活PKC，PKC的激活可以导致血管的收缩，加重脑组织缺血。脑缺血/再灌时，释放的谷氨酸与NMDA受体结合，细胞内钙离子增多，激活δPKC，PKC作用于线粒体，导致线粒体释放细胞色素C，Cytc使Caspases激活，导致DNA断裂，细胞死亡和调亡。PKC的移位激活可以降解细胞骨架成分。Tohyama等(1998)采用佛波脂(phorbrol 12,13-dibutyrate,PDBu)放射自显影方法研究大鼠局灶脑缺血2小时后低温干预对PKC激活作用的影响,发现常温组大鼠 PDBu的结合力升高,而低温组大鼠PDBu的结合力在程度和范围两方面均受抑制,说明低温可减轻PKC的激活,在一定程度上揭示了低温的脑保护作用。

综上所述，在亚低温状态下,人体生理和许多病理过程将发生极其复杂的变化。脑缺血/再灌注过程中,兴奋性氨基酸释放、氧自由基产生、

NOS和即刻早期基因c-fos激活、神经元的坏死和凋亡是一个连锁反应过程。亚低温脑保护是由于抑制了这个连锁反应过程中某一个关键环节,还是对其多个环节均有影响,目前尚不清楚,有待进一步研究。