临床试验监查员的工作程序、技巧与SAE

（二）受试者入选率过高或过低。

1、研究机构同时承担过多的试验项目。

2、提交的新药注册资料中安全性和有效性结果超常。 3、第三方面反应承担单位存在严重违反GCP的行为。 4、在临床试验过程或申报资料中涉嫌违规的单位。 5、承担或申报临床试验项目的单位存在不良记录史等。 （三）通知检查、飞行检查。

二十四、如何为稽查和检查作准备： （一）通知有关人员，提前做好准备。

1、机构负责人，基地办公室。2、合作研究者，助理研究者。

3、研究护士、药房或药师。 4、档案管理人员、有关实验室、其他支持部门等。 （二）召开有关人员会议了解。

1、稽查或检查目的。2、稽查或检查时间、日程。

3、准备参加和在场。4、临床试验的开展现状、存在问题及预计的进展等。 （三）研究团队进行复习和自查，以提前发现问题。 （四）稽查或检查当天。

1、为稽查或检查人员提供必要的场所。2、保证所有必要资料文件到位。 3、保证所有有关人员在场。

二十五、国际INSPECTION的状况。

许多国家已建立了QCP检查的制度。例如：英国 MCA、瑞士 LKS、瑞典 MPA、日本 MHW、加拿大 HPB。

二十六、FDA 2001年发现的主要问题。

1、没有遵循试验方案。2、记录不够完整和准备。3、知情同意书问题。

4、不良事件的报告。 5、药品计数问题。 6、与前几年的情况相同。7、我国情况也基本如此。 二十七、临床试验的资料管理。

1、资料内容、依据性文件、记录性资料。

2、依据性文件：GCP要求试验开展过程中的各项工作和行为，以及产生的各种数据资料都要及时而准确的进行记录。例如：受试者签署的知情同意书、病人病例、GRF表、各种测定或化验结果等原始资料、不良事件记录及报告、药品计数记录、监查、稽查和报告等。 3、记录的作用：

（1） 安全性、有效性的评价和报告依据。

（2） 临床试验是否按照GCP进行的证据。准确、真是而完整的记录是保证临床试验质量和数

据可靠性的基础。

（3） 只有存在记录才能证明相关行为发生国，才能在发生任何问题的追根溯源，才能证明试

验是严格按照GCP，有关法规及试验方案进行的。

4、对原始记录的要求：原始性、及时性、完整性。 5、病例报告表：设计、填写、原始数据核对、更正。 6、不良事件的报告和记录：

(1)不良事件。(2)不良反应。(3)严重不良事件。(4)非预期不良事件。(5)严重性和严重程度。(6)对发生SAE的受试者进行及时治疗。(7)SAE 24小时内向EC、SDA、PDA报告。 (8)及时通知其他中心。(9)对因果关系进行分析。(10)对AE和以上行为进行记录。 7、不良事件（AE）的记录，应包括：

（1）对不良事件的描述。（2）发生的时间 。（3）终止时间。（4）程度和频率。 （5）是否需要治疗。（6）如需要，给予的治疗及效果。 （7）对不良事件与试验药物因果关系的分析。（8）不良事件的跟踪情况。

8、试验用药的管理和记录：按照GMP生产、包装、标签。接收。保管。分发。回收。销毁。

9、资料管理原则：保证GCP要求的文件、专人管理、分类管理、及时归档、安全保存、保存时间。 10、分类管理：

（1）试验方案及补正、批文。（2）研究者手册及更新。（3）与伦理委员会的沟通文件。 （4）知情同意书及知情同意资料。（5）受试者的筛选和入选记录。（6）试验用药记录。 （7）紧急情况下使用的接盲密码信封。（8）与申办者，监查员的联系文件。 （9）研究人员名单及履历表。（10）试验原始资料。（11）CRF表。 （12）药品接受、分发、清点、回收及销毁记录等。 11、安全保存：

（1） 保证地点具有三防设施。

（2） 保证有关人员在需要时能够及时接触。 （3） 控制可接触人员的数量。

（4） 不同临床试验的资料应当放开保存。

（5） 患者身份表和知情同意书只在研究者处保管，不可丢失。 （6） 受试者的病例如集中医院档案保存，应明示为临床试验档案避免因与普通病例混淆而被

提前销毁。

（7） 原始资料应避免邮寄、防止遗失。

（8） 电子版本最好保持备份，存在纸质备份或需要时能够得到。 12、保存时间： 我国GCP：

研究者：临床试验结束后5年。 申办者：试验药物获准上市后5年。 ICH GCP：

研究者：临床试验结束后2年。 申办者：临床药物获准上市后2年。 国外公司：

至少保存到15年，甚至终生保存。 研究者销毁资料需申办者同意。 二十八、高质量的临床试验：

1、受试者得到了很好的保护，风险降到了最低； 2、达到了预期的试验目的； 3、得到了准确可靠的数据； 4、得到了试验药物充分的信息； 5、按计划的进展和时间完成了试验； 6、将试验费用降到了最低；

7、试验的过程符合GCP及其他现行法规； 8、试验数据及结果被官方认可。

临床新药研究的若干统计问题

临床研究的设计

（一） 专业原则（统计前提）

一、医学论理学 起步－发展－重视，SOP

二、研究基础 研究者手册、文献资料、毒性、疗效、ADR 三、目的明确 方案合理，疗效提高，提高，ADR减少

四、一致性检验 统一检验，量表评分、同一SOP 五、专业标准 诊断标准、纳入标准（是）、排除标准（否）、推出标准、剔除标准、终止标准、

疗效标准。

六、三种对象集：

1、意愿用药集：包括用药后感到无效及难受而中途退出者。 2、符合方案集：是完成全部临床研究过程的病人。

3、安全分析集：凡用过一次药都在内，出现ADR均应统计。 PP分析、ITT分析及SS分析

一、格病例分析（PP）

对完成治疗方案，且依从性好的病例分析，分析不良反应时所有出现反应的病例应予统计、分析病菌敏感率时所有检测的菌株应予统计。 二、意向性分析（ITT）

对意愿用药者的分析，更接近于上市实际情况，包括合格病例及已接受治疗又退出的病例，退出病例的最后一次数据转换为最终数据，不包括剔除的病例（误诊、误纳、未用药、无记录） 三、安全集分析（SS）

只要用过一次药，不论有无检测记录，出现不良反应均应统计，计算分母是安全集

临床研究的全面记录

1、筛选人数：入选检查前的人数 2、入选人数：入选检查后的人数

3、剔除人数：误诊、误纳、应排除过敏、未服药、未检测、不应或无法统计。 4、退出人数：中辍、脱落。 5、合格病例人数

6、试验全面中止：出现严重ADR、无效、申办人中止、SFDA中止。

7、纳入标准：写明年龄、性别、诊断、病情、病程或病期、特殊检验的要求、已签署知情同意书。 8、排除标准（拒纳标准）：并非纳入标准的反义语，重要脏器功能异常者，应一一明确规定异常范

围。特定疾病或病史（精神病、艾滋病、器官移植、胃出血）治疗前若干时间接受了新药研究或特定治疗或药物过敏体质或对两种药物食物有过敏者，怀孕或哺乳期、月经期妇女。

9、剔除标准：误诊、未用药，无检查记录。

10、退出标准：病人自退又称脱落、病人自退、自感效差、自感难耐受、失访、不说明原因、医师

令退、依从性差、ADR、泄盲、转科治疗、加杂症。

11、全面中止标准：申办者、研究者或SFDA提出全面暂停。

P＞0.05的正确认识

P＞0.05是一个“不是结论的结论”，统计上说，它是差异性检验的结论－无统计意义。而不是“无显著差异”，更不是“两药效应相近”，专业上说，它不是结论，可能例数过少或误差过大。既不能说两药有差别，也不能说两药无差别。P＞0.05不能作为两药疗效基本相等的临床结论。只有等效性检验合格，才能说两药基本等效。

临床研究的四种检验

1、差异性检验（双侧）：T＞R或R＞T。即以前常用的ｔ检验、卡方检验等。ｔ试验组、K对照组 2、等效性检验（双向单侧）：T在R±δ范围内 3、非劣性检验（单向单侧）：T＞R－δ 4、优效性检验（单向单侧）：T＞R＋δ（阳性药） T＞A＋Δ（安慰剂 A＞δ） （二）统计原则

一、重复：药品注册管理办法有复制例数的规定。 ①例数应符合统计学要求（α＝0.05,β＝0.2）

22

非劣性试验：N＝12.365×P（1－P）/δ(计数) N=12.365×(S/δ)（计量）

22

等效性试验：N＝17.127×P（1－P）/δ(计数) N=17.127×(S/δ)（计量）

② 时不得少于规定的最低例数：例数足以（90为%概率）发现1%及0.1%的不良反应每中心试验组

例数符合统计学分析要求。

③ 药天然药临床研究试验组的最低例数要求。 ④ 1、2、4、5、6、7类：

境外未上市者：Ⅰ期20－30例。Ⅱ期100例Ⅲ期300例Ⅳ期2000例。 避孕药：Ⅱ期100对3个月，Ⅲ期1000例12个月。

境外上市者：人体药代学及临床100对，多适应症者，每个主要适应症对比。 ⑤ 3类：中药材化用品，每种制剂100对。

⑥ 8、9、10类：临床100对或生物等效性试验18－24例，缓释控制制剂作人体药代学及临床100

对。

⑦ 11类：临床100对

二、化学药临床研究试验组的最低例数要求

①1、2类：Ⅰ期20－30例。Ⅱ期100例Ⅲ期300例Ⅳ期2000例。

避孕药：Ⅱ期100对3个月，Ⅲ期1000例12个月。

②3、4类：人体药代学及临床100对，每个主要适应症对比。

③5类：生物等效性试验18－24例，或临床100对，速释、缓释、控释制剂人体药代动力学对比及临床100对，水针、粉针、输液互换、成分、剂量未变者可免临床。

④、6类：口服生物等效性试验18－24例，或溶出度，释放度试验，非口服固体制剂，辅料及工艺未变者可免临床。 二、对照

1、对照组的选择：同类、同型、同用法、理由、咨询、同时、同地、同条件，注意可比性，安慰剂为对照有利于更好的判定药效，减少心理干扰，安慰剂用已知有效公认的药物，肿瘤不能用安慰剂，延误治疗时机。

2、比例：Ⅱ期临床：多为1：1对照。

Ⅲ期临床：可用2：1或3：1，不用开放组。 Ⅳ期临床：一般不用对照。

1、对照设计类型：常用多中心，随机，双盲，平行设计。

（1） 平行设计：同步进行，分层分段情况及理由，可成段调节开放设计（无对照设计）。Ⅳ

期可不设对照，Ⅱ期、Ⅲ期不用开放组，2：1，3：1也比开放组好。如不设对照说明理由。

（2） 交叉设计

（3） 析因设计：2×2析因设计－O、A、B、A＋B

（4） 配对设计：用于同一病人自身两处用药，因不能作安全性评价，故少用。 （5） 对应设计：按病种对应，说明对应条件理由。 （6） 阶段设计（成组序贯试验）：研究分阶段进行，进行期中统计分析。 （7） 可变剂量设计：将可变剂量作为整体方案。