利福平

利福平

08化学2班：乔磊（10号）蔡敬强（1号） 张文启（14号） 詹泊（12号） 祁吉来（09号）

利福平 :

分子式 C43H58N4O12 分子量 822.95 规 格 0.12g 〖药物名称〗: 利福平

〖别 名〗: 力复平，甲哌利福霉素，利米定，RIMACTANE RIFAMPIN，RFP 〖英 文 名〗: Rifampicin

〖药品说明〗: 片（胶囊）剂每片（胶囊）0.15g；0.3g；0.45g；0.6g。口服混悬液20mg／ml。 复方制剂RIMACTAZIDE（含利福平及异烟肼）；RIMATAZIDE＋Z（含利福平、异烟肼及吡嗪酰胺）。

药理毒理：

利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性。该药对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。利福平对需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用，包括葡萄球菌产酶株及甲氧西林耐药株、肺炎链球菌、其他链球菌属、肠球菌属、李斯特菌属、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、白喉杆菌、厌氧球菌等。 对需氧革兰阴性菌如脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟球菌亦具高度抗菌活性。利福平对军团菌属作用亦良好，对沙眼衣原体、性病淋巴肉芽肿及鹦鹉热等病原体均具抑制作用。细菌对利福霉素类抗生素有交叉耐药。利福平与依赖DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。

药代动力学：

利福平口服吸收良好，服药后1.5～4小时血药浓度达峰值。成人一次口服600mg后血药峰浓度(Cmax)为7～9mg/L，6个月至5岁小儿一次口服10mg/kg，血药峰浓度(Cmax)为11mg/L。本品在大部分组织和体液中分布良好，包括脑脊液，当脑膜有炎症时脑脊液内药物浓度增加；在唾液中亦可达有效治疗浓度；本品可穿过胎盘。表观分布容积(Vd)为1.6L／kg。蛋白结合率为80％～91％。进食后服药可使药物的吸收减少30%，该药的血消除半衰期(t1/2)为3～5小时，多次给药后有所缩短，为2～3小时。 本品在肝脏中可被自身诱导微粒体氧化酶的作用而迅速去乙酰化，成为具有抗菌活性的代谢物去乙酰利福平，水解后形成无活性的代谢物由尿排出。本品主要经胆和肠道排泄，可进入肠肝循环，但其去乙酰活性代谢物则无肠肝循环。60％～65％的给药量经粪便排出,6%～15%的药物以原形、15％为活性代谢物经尿排出，7％则以无活性的3-甲酰衍生物排出。亦可经乳汁排出。肾功能减退的患者中本品无积聚；由于自身诱导肝微粒体氧化酶的作用，在服用利福平的6～10天后其排泄率增加；用高剂量后由于胆道排泄达到饱和，本品的排泄可能延缓。利福平不能经血液透析或腹膜透析清除。

适应症：

1、本品与其他抗结核药联合用于各种结核病的初治与复治，包括结核性脑膜炎的治疗。 2、本品与其他药物联合用于麻风、非结核分枝杆菌感染的治疗。

3、本品与万古霉素(静脉)可联合用于甲氧西林耐药葡萄球菌所致的严重感染。利福平与红霉素联合方案可用于军团菌属严重感染。 用于无症状脑膜炎奈瑟菌带菌者，以消除鼻咽部脑膜炎奈瑟菌；但不适用于脑膜炎奈瑟菌感染的治疗。

用法用量：

1、抗结核治疗:成人，口服，一日0.45g～0.60g，空腹顿服，每日不超过1.2g；1个月以上小儿每日按体重10～20mg/kg，空腹顿服，每日量不超过0.6g。 2、脑膜炎奈瑟菌带菌者：成人5mg/kg，每12小时1次，连续2日；1个月以上小儿每日10mg/kg，每12小时1次，连服4次。 3.老年患者，口服，按每日10mg/kg，空腹顿服。

不良反应：

1、消化道反应最为多见，口服本品后可出现厌食、恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻等胃肠道反应，发生率为1.7%～4.0%，但均能耐受。 2、肝毒性为本品的主要不良反应，发生率约1%。在疗程最初数周内，少数患者可出现血清氨基转移酶升高、肝肿大和黄疸，大多为无症状的血清氨基转移酶一过性升高，在疗程中可自行恢复，老年人、酗酒者、营养不良、原有肝病或其他因素造成肝功能异常者较易发生。 3、变态反应大剂量间歇疗法后偶可出现\流感样症候群\，表现为畏寒、寒战、发热、不适、呼吸困难、头昏、嗜睡及肌肉疼痛等，发生频率与剂量大小及间歇时间有明显关系。偶可发生急性溶血或肾功能衰竭，目前认为其产生机制属过敏反应。 4、其他患者服用本品后，大小便、唾液、痰液、泪液等可呈橘红色。偶见白细胞减少、凝血酶原时间缩短、头痛、眩晕、视力障碍等。

禁忌症：

1、对本品或利福霉素类抗菌药过敏者禁用。

2、肝功能严重不全、胆道阻塞者和3个月以内孕妇禁用。

注意事项：

1、酒精中毒、肝功能损害者慎用。婴儿、3个月以上孕妇和哺乳期妇女慎用。 2、对诊断的干扰：可引起直接抗球蛋白试验（Coombs试验）阳性；干扰血清叶酸浓度测定和血清维生素B12浓度测定结果；可使磺溴酞钠试验滞留出现假阳性；可干扰利用分光光度计或颜色改变而进行的各项尿液分析试验的结果；可使血液尿素氮、血清碱性磷酸酶、血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、血清胆红素及血清尿酸浓度测定结果增高。

3、利福平可致肝功能不全，在原有肝病患者或本品与其他肝毒性药物同服时有伴发黄疸死亡病例的报道，因此原有肝病患者，仅在有明确指征情况下方可慎用，治疗开始前、治疗中严密观察肝功能变化，肝损害一旦出现，立即停药。

4、高胆红素血症系肝细胞性和胆汁潴留的混合型，轻症患者用药中自行消退，重者需停药观察。血胆红素升高也可能是利福平与胆红素竞争排泄的结果。治疗初期2～3个月应严密监测肝功能变化。

5、单用利福平治疗结核病或其他细菌性感染时病原菌可迅速产生耐药性，因此本品必须与其他药物合用。治疗可能需持续6个月～2年，甚至数年。

6、利福平可能引起白细胞和血小板减少，并导致齿龈出血和感染、伤口愈合延迟等。此时应避免拔牙等手术、并注意口腔卫生、刷牙及剔牙均需慎重，直至血象恢复正常。用药期间应定期检查周围血象。

7、利福平应于餐前l小时或餐后2小时服用，清晨空腹一次服用吸收最好，因进食影响本品吸收。

8、肝功能减退的患者常需减少剂量，每日剂量≤8mg/kg。 9、肾功能减退者不需减量。在肾小球滤过率减低或无尿患者中利福平的血药浓度无显著改变。 10、服药后尿、唾液、汗液等排泄物均可显桔红色。

药物相互作用：

1、饮酒可致利福平性肝毒性发生率增加，并增加利福平的代谢，需调整利福平剂量，并密切观察患者有无肝毒性出现。 2、对氨基水杨酸盐可影响本品的吸收，导致其血药浓度减低；如必须联合应用时，两者服用间隔至少6小时。 3、本品与异烟肼合用肝毒性发生危险增加，尤其是原有肝功能损害者和异烟肼快乙酰化患者。 4、利福平与乙硫异烟胺合用可加重其不良反应。

5、氯苯酚嗪可减少利福平的吸收，达峰时间延迟且半衰期延长。 6、利福平与咪康唑或酮康唑合用，可使后两者血药浓度减低，故本品不宜与咪唑类合用。 7、肾上腺皮质激素(糖皮质激素、盐皮质激素)、抗凝药、氨茶碱、茶碱、氯霉素、氯贝丁酯、环胞素、维拉帕米(异搏定)、妥卡尼、普罗帕酮、甲氧苄啶、香豆素或茚满二酮衍生物、口服降血糖药、促皮质素、氨苯砜、洋地黄苷类、丙吡胺、奎尼丁等与利福平合用时，由于后者诱导肝微粒体酶活性，可使上述药物的药效减弱，因此除地高辛和氨苯砜外，在用利福平前和疗程中上述药物需调整剂量。本品与香豆素或茚满二酮类合用时应每日或定期测定凝血酶原时间，据以调整剂量。

8、本品可促进雌激素的代谢或减少其肠肝循环，降低口服避孕药的作用，导致月经不规则，月经间期出血和计划外妊娠。所以，患者服用本品时，应改用其他避孕方法。

9、本品可诱导肝微粒体酶，增加抗肿瘤药达卡巴嗪(dacarbazine)、环磷酰胺的代谢，形成烷化代谢物，促使白细胞减低，因此需调整剂量。 10、本品与地西泮(安定)合用可增加后者的消除，使其血药浓度减低，故需调整剂量。 11、本品可增加苯妥因在肝脏中的代谢，故两者合用时应测定苯妥因血药浓度并调整用量。 12、本品可增加左旋甲状腺素在肝脏中的降解，因此两者合用时左旋甲状腺素剂量应增加。 13、本品亦可增加美沙酮、美西律在肝脏中的代谢，引起美沙酮撤药症状和美西律血药浓度减低，故合用时后两者需调整剂量。 14、丙磺舒可与本品竞争被肝细胞的摄人，使本品血药浓度增高并产生毒性反应。但该作用不稳定，故通常不宜加用丙磺舒以增高本品的血药浓度。

药物发展史：

利福平发明于1965年，利福平的发现使结核病的治疗又发生了一次更大的飞跃，有的专家对利福平的抗结核作用评价非常高，认为现在抗痨治疗已进入利福平时代，并认为过去要手术治疗的结核病，有了利福平完全可以不需手术而把病情控制下来。我们在实际工作中，已证明利福平是一种很好的抗痨药。利福平的灭菌特性为：它与结核菌的菌体核糖核酸聚合酶结合后，干扰脱氧核糖核酸及蛋白质的合成，从而达到了灭菌的目的。而且对耐药的各种结核菌的变异菌株，不管细菌的代谢能力的强弱，或者结核菌在细胞内或细胞外，都有抑灭菌活力。口服以后消化系统迅速吸收进入血液，并达到很高的血清浓度，同时分布到全身各器官组织内和结核病灶内。利福平经体内代谢以后，主要经过肠道排出体外，少部分约10%左右通过肾脏从尿内排出体外。 另外，利福平还对好多种细菌有抗菌作用，所以，利福平不仅可以治疗结核病还可以在其他疾病中起抗菌消炎作用。 利福平在使用的近四十年的历史中，出现副作用并不多，副反应主要是使肝脏转氨酶的升高，但大部分有反应的病人是属于一过性的，比方说有的人生活环境发生了变化，生活上不习惯，但过一时期也就习惯了，利福平在使用中也有一个适应的过程。但是，有的病人，如肝炎病人，肝功能因为某种疾病而异常的病人，可能会出现黄疸。如果转氨酶轻度升高，可以在严密观察下继续使用，并加服保肝药物。如果转氨酶继续升高，并出现黄疸继续加深，在这样的情况下必须在医生的指导下停药。

利福平的副反应还可以有： 1、好似感冒样的症状出现如头痛、发热、怕冷、全身酸痛。 2、皮肤奇痒，还可以有似皮肤病的皮疹、发红。 3、还可以出现消化系统的症状，如不想饮食、恶心、呕吐甚至腹痛腹泻。 4、有的病人还可以有呼吸困难的现象。 5、到医院检查还可以发现血小板减少、贫血、白血球减少，视力下降以及肾脏功能的下降。 利福平不仅是治疗结核病的特效药，也可用于治疗肺炎、沙眼、肠球菌感染等多种疾病。现向大家介绍数则利福平的临床新用途于下： 1、急性细菌性痢疾：成人每次可服用利福平0.6克（小儿按每公斤体重10～15毫克计），每日3次，连服4日。淋病及泌尿系感染：成人可将利福平0.6克，与红霉素1克合用，每天1次，连服3日。 2、皮肌炎：利福平0.3克，每日3次，服用两周，可使症状迅速改善，血沉减慢。 3、胆汁性瘙痒：利福平每日服0.3～0.45克，分3次服，用药2周，有时疗效可优于抗过敏药物。 4、角膜炎或结膜炎：用1.5％～2％利福平滴眼剂，每日滴眼6～8次，可收到较好的疗效。 5、咽炎和扁桃体炎：将利福平粉放入干粉喷雾器均匀地喷入舌咽腭弓、咽后壁黏膜和扁桃体上，待溶化后，含1～2分钟，每次喷75毫克，每日2次。对急慢性咽炎、化脓性扁桃体炎均有良好效果。 6、褥疮：用生理盐水清洗患部后，将利福平撒于创面，治疗中度褥疮有良效。 7、痤疮：利福平软膏涂擦患部，每日3次，10天为1疗程，连用2个疗程，有效率达99％。 8、脂溢性皮炎：以2％利福平溶液涂搽患处，每日2～3次，治愈率95.5％，疗效往往优于强的松。

利福平制法:

1、一种一锅烩合成利福平的方法，其特征在于：具体操作步骤如下：

(1)、分离纯化：取澄清的利福霉素SV发酵滤液，采用大孔树脂法水相吸附，醋酸酯类解吸，分离纯化后得利福霉素SV醋酸酯解吸液；

(2)、氧化：分离纯化后的醋酸酯解吸液搅拌下滴加次氯酸钠溶液进行氧化反应，将利福霉素SV氧化成利福霉素S，得到含有利福霉素S的醋酸酯氧化液，所用次氯酸钠的重量与醋酸酯解吸液中含利福霉素SV纯量之比为0.53～0.83 ∶1；