口服固体制剂溶出度试验技术指导原则(201210)

其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品（或变更前产品）在t时刻的溶出度值，Tt

为试验批次（变更后样品）在t时刻的溶出度值。

测定差异因子和相似因子的具体步骤如下：

（1）分别取受试（变更后）和参比产品（变更前）各12片（粒），测定其溶出曲线。

（2）取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，根据上述公式计算差异因子（f1）或相似因子（f2）。

（3）f1值越接近0，f2值越接近100，则认为两条曲线相似。一般情况下，f1值小于15或f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性，受试（变更后）与参比产品（变更前）具有等效性。

这种非模型依赖方法最适合于三至四个或更多取样点的溶出度曲线比较，采用本方法时应满足下列条件：

? 应在完全相同的条件下对受试和参比样品的溶出曲线进行测定。两条曲线的取样点应相同（如15、30、45、60分钟）。应采用变更前生产的最近一批产品作为参比样品。

? 药物溶出量超过85%的取样点不超过一个。

? 第一个取样时间点（如15 分钟）的溶出量相对标准偏差不得过20%，其余取样时间点的溶出量相对标准偏差不得过10%。 2.非模型依赖多变量置信区间法

对于批内溶出量相对标准偏差大于15%的产品， 可能更适于采用非模型依赖多变量置信区间方法进行溶出曲线比较。建议按照下列步骤进行：

（1）测定参比样品溶出量的批间差异，然后以此为依据确定多变量统计矩（Multivariate statistical distance，MSD）的相似性限度。

（2）确定受试和参比样品平均溶出量的多变量统计矩。

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（3）确定受试和参比样品实测溶出量多变量统计矩的90%置信区间。 （4）如果受试样品的置信区间上限小于或等于参比样品的相似性限度，可认为两个批次的样品具有相似性。 （二）模型依赖法

已有一些拟合溶出度曲线的数学模型的报道。采用这些模型比较溶出度曲线，建议采取以下步骤：

1、 选择最适当的模型比较拟合标准批次、改变前批次和已批准受试批次的溶出度曲线。建议采用不多于三个参数的模型（如线性模型、二次模型、对数模型、概率模型和威布尔模型）。

2、 根据各样品的溶出数据绘制溶出曲线并采用最合适的模型拟合。 3、 根据参比样品拟合模型的参数变异性，设定相似区间。 4、 计算受试和参比样品拟合模型参数的MSD。 5、 确定受试与参比样品间溶出差异的90%置信区间。

6、 比较置信区间与相似性限度。如果置信区间落在相似性限度内，可认为受试与参比样品具有相似的溶出曲线。

六、普通口服固体制剂上市后变更的溶出度研究

在《已上市化学药品变更研究技术指导原则》中，对于普通口服固体制剂批准上市后的变更，根据变更程度，已经对研究验证内容及申报资料要求进行了阐述。根据变更程度和药物的生物药剂学特点，指导原则中提出了相应的体外溶出度试验要求以及体内生物等效性研究要求。根据药物的治疗窗、溶解性及渗透性的不同，对体外溶出度试验条件的要求也不同。对于该指导原则中未提及的处方变更，建议在多种介质中进行溶出比较试验。对于生产场所的变更、放大设备变更和较小的工艺变更，溶出度试验应足以确认产品质量和性能是否有改变。该指导原则推荐采用非模型依赖相似因子（f2）方法进行溶出度的对比研究，以确认变更前后产品质量是否一致。 七、 体内生物等效性试验的豁免

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对于多规格产品，溶出度比较试验还可用于申请小剂量规格产品体内生物等效性试验的豁免。

当药物具有线性动力学的特点且不同剂量规格产品处方组成比例相似时，可对最大剂量规格的药品开展生物等效性研究，基于充分的溶出度比较试验，可以豁免小剂量规格药品的体内研究。处方组成比例相似性的判定可参见《已上市化学药品变更研究技术指导原则》中“变更药品处方中已有药用要求的辅料”项下的相应内容。新增规格产品生物等效豁免与否，取决于新增规格与原进行了关键生物等效性研究规格产品的溶出曲线比较结果及处方组成的相似性。溶出曲线的比较应采用本指导原则第五部分项下所述的方法进行测定和评价。

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附录 溶出度试验条件

一、仪器

篮法和桨法是目前最常用的溶出度测定方法，具有装置简单、耐用及标准化的特点，适用于大部分口服固体制剂。中国药典收载的小杯法可视为桨法，适用于低剂量规格固体制剂的溶出试验。

通常应选用中国药典收载的方法，如篮法和桨法，必要时可采用往复筒法或流通池法进行体外溶出度试验。

对于某些药品或剂型，必须采用专门的溶出装置时，应进行详细的论证，充分评价其必要性和可行性。首先应考虑对法定方法进行适当的改装，确定是否能满足质量控制的要求。随着对生命科学及药剂学的深入研究，可能需要对溶出度方法及试验条件进行改进，以保证获得更好的体内外相关性。 二、溶出介质

（一）溶出介质的选择

溶出度试验应尽可能在生理条件下进行，这样可以从药品体内行为的角度，更好地理解体外溶出数据。但常规的溶出度试验条件不需要与胃肠环境严格一致，应根据原料药的理化性质和口服给药后可能的暴露条件确定适当的介质。

溶出介质的体积一般为500、900或1000 mL，溶出介质的体积最好能满足漏槽条件，一般应采用pH值1.2?6.8的水性介质。可采用不含酶的pH 1.2、6.8的溶出介质作为人工胃液和人工肠液。特殊情况下，可采用高pH的溶出介质，但一般不应超过pH 8.0。

有研究表明，胶囊制剂在贮存过程中，由于明胶的交联作用可能会形成膜壳，因此可能需要在介质中加入胃蛋白酶或胰酶，以促使药物的溶出。但应根据具体情况考虑是否在人工胃液或人工肠液中加入酶，并充分证明其合理性。

另外，尽量不采用水作为溶出介质，因为其pH值和表面张力可能随水的来源不同而不同，且在试验过程中也可能由于药物、辅料的影响而有所改变。对于不溶于水或难溶于水的药物，可考虑在溶出介质中加入十二烷基硫酸钠或其他适当的表面活性剂，但需充分论证加入的必要性和加入量的合理性。另外，由于表面活性剂的质量可能存在明显差异，应注意不同质量的表面活性剂对试验结果带来的显著影响。使用标