当前位置：首页 > 设备清洁验证方案2013鲁抗已过新版GMP
1. 主题内容与适用范围 .......................................................................................................................................... 2 2. 验证目的 .............................................................................................................................................................. 2 3. 术语 ...................................................................................................................................................................... 2 4. 概述 ...................................................................................................................................................................... 2 5. 引用标准 .............................................................................................................................................................. 2 6. 职责及分工（见表一） ...................................................................................................................................... 2 7. 验证项目和时间安排 .......................................................................................................................................... 2 8. 验证内容和方法 .................................................................................................................................................. 3
8.1. 人员培训 ................................................................................................................................................... 3 8.2. 风险评价 ................................................................................................................................................... 3
8.2.1. 评估范围 ........................................................................................................................................ 3 8.2.2. 评估方法 ........................................................................................................................................ 3 8.2.3. 通过因果关系图（鱼骨图）找出影响清洁验证效果的因素 ..................................................... 4 8.2.4. 对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA 分析评估，结果见下表（表五） ........................... 4 8.2.5. 将参与清洁验证风险评估的人员列入记录-01中。 .................................................................. 4 8.2.6. 风险控制结果 ................................................................................................................................ 4 8.3. 文件及验证仪器确认 ............................................................................................................................... 5
8.3.1. 检查所需的文件是否存在并填入文件确认记录（见—04）； ................................................... 5 8.3.2. 验证所需要的仪器均应校准并在有效期内，将检查情况填入记录—05中。 ........................ 5 8.4. 概述 ........................................................................................................................................................... 5
8.4.1. 车间目前有生产批文的产品有注射用XXX、等7个品种规格的产品，主要生产设备有超声波洗瓶机、隧道烘箱、螺杆分装机等，设备均为通用设备，但与药品接触的设备只有螺杆分装机，其余两设备均不与药品直接接触，所以，原料药残留的验证只进行螺杆分装机即可。验证设备情况填入记录—03中。 .............................................................................................................................. 5 8.4.2. 验证设备一览表（表六）： ........................................................................................................ 5 8.4.3. 生产产品概况（表七）： ............................................................................................................ 5 8.4.4. 清洁方法： .................................................................................................................................... 5 8.4.5. 参照产品的选择： ........................................................................................................................ 6 8.4.6. 最难清洗部位及检验项目（表十四） ......................................................................................... 7 8.4.7. 验证内容 ........................................................................................................................................ 7 8.5. 验证标准 ................................................................................................................................................... 7
8.5.1. 同一品种换批清场：目检无可见异物。 ..................................................................................... 7 8.5.2. 换品种清场或同一品种连续生产一个工作日 ............................................................................. 7 8.5.3. 取样方法验证： ............................................................................................................................ 8 8.5.4. 标准限度值计算方法： ................................................................................................................ 8 8.5.5. 取样点及取样方法（见表十二）................................................................................................. 9 8.5.6. 验证步骤： .................................................................................................................................. 10 8.6. 验证时间及验证项目安排 ..................................................................................................................... 10
8.6.1. 根据车间0.5g注射用美洛西林钠生产日期确定，每批生产结束立即对设备进行清洁，并做好设备清洁记录及清洁常规监测记录，并通知有关人员取样检验； .............................................. 10 8.6.2. 根据车间生产进度，合理安排对生产结束至开始生产最长时间的验证，安排对设备洁净保留时间的验证，以及连续生产的最长时间的验证，安排好清洁有效期内清洁效果的取样监测工作。 ................................................................................................................................................................. 10 8.7. 取样 ......................................................................................................................................................... 10
8.7.1. 按本方案中8.5.2.3条款规定的取样方法进行取样。 .............................................................. 10 8.7.2. 残留物含量检测取样：对于0.5g注射用美洛西林钠生产结束清场后需要检测表面残留物限度的设备，应将每个取样棉签放入具塞试管中，送质监中心做残留物含量检测。 ...................... 10 8.7.3. 微生物和内毒素检测取样：应将取样棉签放入装有10ml灭菌注射用水的试管中，用超声波洗涤2分钟，准备微生物限度和内毒素检测。 .................................................................................. 10 8.8. 检验 ......................................................................................................................................................... 10
8.8.1. 目检标准：在日光灯下检查应无可见残留物。 ....................................................................... 10 8.8.2. 残留量限度检测：取样棉签洗涤过滤液浓度限度计算（棉签取样最低效率设为α） ........ 10 8.8.3. 微生物限度检查：采用菌落计数法........................................................................................... 10 8.8.4. 最终验证结果评价 ...................................................................................................................... 11 8.9. 变更控制 ................................................................................................................................................. 11 8.10. 再验证 ................................................................................................................................................... 11
8.10.1. 清洁规程修改（如清洁剂的配方发生变化，或引入新清洁剂，或清洁参数发生变化时）并可能影响清洁效果时； ......................................................................................................................... 11 8.10.2. 设备更新升级； ........................................................................................................................ 11 8.10.3. 品种改变或新增品种； ............................................................................................................ 11 8.10.4. 日常监测中发生超常结果时；................................................................................................. 11 8.10.5. 定期两年后再验证。 ................................................................................................................ 11
9. 相关文件 ............................................................................................................................................................ 11 10. 记录 .................................................................................................................................................................. 11
主题内容与适用范围
本方案主要描述了超声波洗瓶机、隧道烘箱、螺杆分装机清洁再验证的内容与方法。
本方案主要适用于超声波洗瓶机、隧道烘箱、螺杆分装机的清洁再验证。
验证目的
设备清洁再验证的目的是通过采用化学和微生物试验等手段来证明设备按规定的清洁程序清洁后，设备上残留的产品、微生物等残留能始终达到可接受标准，批准的清洁规程可以始终有效清洁设备，防止可能发生的污染和交叉污染，持续满足生产要求。
术语
验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文字证明的一系列活动。
验证方案：阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。
概述
根据GMP要求，每次更换品种、规格、批号时或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对所有设备、容器、生产场地进行清洁或消毒。生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及部件）除去可见及不可见物质的过程。这些物质包括活性成分及其衍生物、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物质、冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物。
为正确评价清洁程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁再验证。 引用标准
《验证管理程序》 LK股C－YZ－01（4）
《清洗验证管理规定》 LK股G－YZ－05（2） 《中国药典》 2010版 《药品生产验证指南》 （2003） 《药品GMP》指南 （2011） 职责及分工（见表一） 验证项目和时间安排
车间计划于 2013年04-05月对设备的清洁进行再验证，内容是严格按照本验证方案，对车间主要设备按清洁规程清洁后，其微生物限度、活性成份残留、可见异物等能够达到规定的标准要求。 验证内容和方法 1.1.人员培训
验证方案批准后，在开始验证前，质量主任负责培训所有参加验证的人员，并将培训结果填入验证测试评价签字表。 1.2.风险评价 1.2.1.评估范围
评估包括生产系统需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。据此，范围主要是：
1.2.1.1.生产系统需要清洁的所有工艺设备及管道。
1.2.1.2.物料：包括活性成分、中间体、试剂、辅料、清洁剂等。
1.2.1.3.清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制：其它辅助设备、公用工程系统
（如空调、制水、压缩空气、纯蒸汽系统）等。 1.2.1.4.该岗位操作人员的规范操作及培训。 1.2.2.评估方法
进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。
1.2.2.1.风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。 1.2.2.2.风险判定：
包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。 1.2.2.3.判定标准：
根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为五级。
严重程度的评定等级表（S）
严重程度（S）的评定等级表（表一）
等级 严重程度 1 由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不明显，可以忽略。 2 由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能导致成品的一般缺陷，对产品质量影响不太明显。 3 由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能使产品质量受到一定影响，导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用而感到不满意。 4 由于清洁不彻底导致发生污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者处于一定危害之中。 5 由于清洁不彻底导致发生严重污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者健康有很大损害，甚至可能导致死亡。 发生的可能性的评定等级表（P）
发生的可能性的评定等级表（P）（表二）
等级 1 2 3 4 5 发生的可能性 发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。 很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败。 偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。 极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。 肯定会发生，如：复杂手工操作中的未经培训人员的人为失误。 可探测性的评定等级表（D）
可探测性的评定等级表（D）（表三）
等级 1 2 3 4 5 发生的可能性 潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止 潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止 潜在缺陷在抵达下一个过程前不大可能由过程控制发现或防止 潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小 目前的控制方法无法检测不出潜在的缺陷 RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施.
RPN = Severity(严重程度)×Possibility(发生的可能性)×Detection(可探测性) 风险优先数量等级判定
风险优先数量等级评定表（表四）
测量范围 严重性× 发生的可能性× 可探测性 <9 9-36 >37 RPN：风险优先数量等级判定 低 中 高 1.2.3.通过因果关系图（鱼骨图）找出影响清洁验证效果的因素
1.2.3.1.清洁验证的要求：目测标准、活性成分残留量、清洁剂残留量、微生物污染水平。 1.2.3.2.现在执行的相关质量控制点参数 1.2.3.3.相关设备及管道系统 1.2.3.4.相关控制系统及环境设施。 1.2.3.5.人员操作及培训
1.2.3.6.相关取样标准及残留量测定等检验标准 1.2.3.7.清洁验证效果影响鱼骨图见下图
1.2.4.对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA 分析评估，结果见下表（表五） 1.2.5.将参与清洁验证风险评估的人员列入记录-01中。 1.2.6.风险控制结果
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