生物药的发展

生物药的进展

【关键词】 微生物药 植物药 生物合成 基因药物 发展前景 【摘要】 从生物技术药物的制备和使用特点中可以看到，生物技术药物具有对环境友好、受资源限制少、在临床使用中毒副作用较轻等优点，使生物技术药物显示出强大的生命力。近年来基因科学技术突飞猛进，生物技术已使医药工业产生了巨大的变化。生物技术不仅提供着丰富的生物工程药物，并直接形成了初具规模的生物技术制药产业，而且还在新药筛选、改进现有药物的生产工艺、改良微生物药物的生产菌种、药物的手性合成技术等方面发挥日益重要的作用。①

新生物技术药物（New biotech drug）是重组产品概念在医药领域的扩大应用，并与天然生化药物（Biochemical medicine）、微生物药物(Microbial medicine )、海洋药物 (Marine medicine )和生物制品（Biologicals）一起归类为生物药物(Biopharmaceuticals)。随着基因重组药物、基因药物和单克隆抗体的快速发展，生物药物已获得极大的扩充，并与合成药物和中草药并列成为我国的三大药源。现代生物药物已形成四大类型：基因重组多肽、蛋白质类治疗剂，即应用重组DNA（包括基因工程技术、蛋白质工程技术）制造的重组多肽、蛋白质类药物。基因药物，即基因治疗剂、 基因疫苗、反义药物和核酶等。天然生物即来自动物、植物、微生物和海洋生物的天然产物。四分之一合成与部分合成生物药物。其中10类属生物技术药物，在我国按新生物制品0研制申报，四分之一类视来源不同可按化学药物或中药类研制申报。

自 1982年第一个重组药物：人胰岛素上市以来，第二代生物技术药物正在取代第一代多肽、蛋白质类替代治疗剂。第一代重组药物是一级结构与天然产物完全一致的药物，第二代生物技术药物是应用蛋白质工程技术制造的天然界不存在的新的重组药物。为了争夺生物制药工业的市场，各国正在大力发展以知名大学和研究机构为中心，带动企业而形成的产业群，如美国的圣迭戈和北卡罗来纳州的三角公园， 日本的筑波和千叶县、法国, 瑞士和德国边界的金三角和韩国的大田等。均已形成以生物技术制药产业为主的生物技术产业群。②

在生物技术制药方面，美国一直稳居榜首。美国已上市生物技术药物 116个治疗病种数百种 ，2000年产值超过200亿美元，已有 723种生物技术技术药物正在通过FDA审批（包括期临床FDA评估），还有700多种处于不同 研究阶段有200个产品已到最后批准阶段（2 期临床和 FDA 评估）.有80个新品种即将上市。德国的发展速度可能已超过日本2001年头5 个月就批准了12种生物技术药物上市.。到2001年12月，已有68个品种上市，已在临床试验的有 100 多个。日本的生物技术药物多数是与美国合作的产物，也有一些创新，如美国尚未上市的重组人巨红细胞刺激因子（rhu2 MCSF）、重组人肿瘤坏死因子（rhu2TNF） 重组A型钠尿肽 （rhu2ANP SOD）及重组人白蛋白等。日本已上市生物技术药物50个，正在进行临床试验的也有50多种年产值达5000亿日元。③ 我国生物制药业历经20多年的奋斗发展目前已初具规模。据不完全统计,我国现有300多家机构正在从事生物技术药物的研究和开发,正式投放市场的生物技术药物有基因工程乙肝疫苗、干扰素、重组人白介素22、重组人红细胞生成素等20多个品种,处在研发阶段的还有30多个品种。在高新技术领域中,我国生物技术药物研发的总体技术水平与国外差距相对较小,具有技术创新的潜力。今后,抓住机遇,面向未来,跟踪世界生物医药技术前沿和热点是必需的。

传统预防类生物技术产品有重组疫苗、重组活疫苗、载体疫苗、合成肽疫苗、DNA疫苗等新生物技术产品;治疗艾滋病、肝炎和肿瘤、遗传性疾病、动脉粥样硬化、老年性痴呆等疾病的生物技术产品和基因治疗与细胞治疗产品;传染性疾病、各种肿瘤疾病、遗传性疾病

以及其他常见疾病诊断试剂和生物芯片等。此外,还应发展与生物技术药物相关的支撑系统,使生物技术药物研究和生产所必须的生物反应器和层析介质等国产化。

分子生物学的快速发展,对基因、蛋白、信号通路及大分子结构的了解,使人们开始从偶然的发现新药进入到合理的设计药物的新阶段。在这种情势下,我国药学工作者应以先进的分子生物学理论以及疾病的发病机制、药物作用机制、耐药性产生机制和药物分子识别、分子调节机制等研究为基础,结合结构生物学等理论、方法和技术,建立和发展发现创新药物的理论,以指导合理药物设计及对现有药物的结构改造。④

新兴生物技术药物将成为21世纪最具竞争力的新兴药物品种。国内医药企业在国际竞争中求得生存和发展的关键,莫过于加快生物医药研发的国产化。目前我国生物制药在转基因技术和干细胞等方面虽居世界先进水平,但可应用的产品尚不多,产品转化率低,其主要问题是:生物制药领域具有自主知识产权的技术多被发达国家所垄断,我国医药生物技术由于投入不够,研发创新能力和产业化水平很低,主要靠模仿和跟踪,缺少独立的知识产权;研究、开发及生产使用的关键仪器、设备、试剂等均需依赖进口,资金投入高,存在生产规模小,工艺不配套,回收率低等问题;研发人员多为从事基础研究的科学家,缺乏产业化必需的顶尖人才和工程技术人员;材料及生产工艺研发与世界先进水平差距较大,配套技术人员奇缺;科研开发资金投入严重不足,限制了国内生物技术制药产业化的进程;国外生物制药厂商看好中国庞大的市场潜力,纷纷“抢滩登陆”等。这种现状已成为制约国内生物技术药物发展的“瓶颈”。所以,在今后的10～15年之内,我国发展生物技术药物的战略措施应该突出加强自主创新和前瞻性基础研究,注意打造生物技术药物研发的产业布局和国产化航母,注重生物技术药物研发配套人才的培养和引进,优化配置我国生物技术药物及其产业化的有限资源,加大政府投入,加强国际合作,力争使我国的生物技术制药的整体水平能步入世界发达国家行列,并成为国民经济的支柱产业之一。⑤

迄今为止，世界范围内曾经获得的具有可靠结 随着抗生素在临床的应用，由于微生物固有的耐药机制和不断诱导所产生的耐药性，使许多临床上的抗生素失去疗效。现在临床感染MSAR、VRE、多药耐药和超级耐药菌不断被报道，各种耐药菌的感染率不断上升，这就迫切需要新的抗生素出现。但实际上，近四十年来，仅有4种新的结构骨架抗生素面世，情况并不乐观。由于回报率相对较低，许多大的企业纷纷把注意力转向了生物技术大分子药物如抗体药物等的研发。但是，创新微生物药物的研发仍在不断进行。其中，挖掘已有的微生物活性产物潜力，发现新的活性，对微生物产物进行新的结构修饰不失为一种策略。近年来，各国批准的新微生物药物或正处在临床试验的一批微生物药物，很多都是已有微生物药物的再发现或结构优化产物(表1)。因此，开展对微生物产物的多活性药物筛选，包括对已有微生物药物新活性的发现及机制研究，也会促进新的微生物药物的产生。

环孢菌素Ａ首先是作为抗真菌药物被发现的。但当其作为免疫抑制剂用于临床抗器官移植排斥反应，取得了惊人的效果，是临床免疫抑制疗法的一场革命。目前，在临床应用的免疫抑制剂中，来自于微生物次级代谢产物的微生物药物起到了极其重要的作用。已经被应用于临床的这些药物包括：西罗莫司（雷帕霉素）、他克莫司（FK－506）、霉酚酸，以及15－脱氧精胍菌素和咪唑立宾等。 【展望】

进入二十一世纪以来，微生物药物的研究方兴未艾。随着生物医学、微生物基因组学、功能基因组学，蛋白质组学、结构生物学以及生物信息学等学科的发展，更多的药物作用靶点将不断被发现。近年来，国际上在现有微生物药物及其衍生物的进一步开发利用方面，取得了可喜的成绩。近l0年新的化学实体中，有10％ 以上属于微生物药物，但多数属于新的衍生物的开发，如雷帕霉素的两个衍生物用于抗肿瘤药物，多个碳青霉稀类药物的开发，属于对微生物药物硫霉素的改进和发展。与此同时，随着海洋微生物及其他极端环境中微

生物资源的开发利用，每年发现新微生物产物的数量在增加，微生物药物的发现也将进入新的阶段。随着我国“十一五”期间，“重大新药创制”和“艾滋病及肝炎等重大传染性疾病防治”两个重大专项的启动与实施，我国对于创新微生物药物的投入有所改善，我国每年新分离的微生物产物达到200多个。我国地大物博，环境多样，具有丰富的微生物资源，只有继续深入发掘微生物来源的药物，才能更好地应对各种突发流行性疾病的威胁，为保障人类生命健康作出应有的贡献。⑥ 【参考文献】

①《化工文摘》2001年第三期 ② 《中国新药杂志》

③《中国药业》2011年15期 ④《中国药业》2011年15期

⑤《生物药物研究进展》凌沛学著

⑥Qian z．The genone research of the targets in antifungal drugs (2007 03—05)