7第六章 糖代谢 - 图文

第六章 糖代谢 131

三、糖原的合成与分解受严格调控

糖原合成与糖原分解分别通过两条不同途径进行，二者相互制约，调节非常精细，这也是生物体内合成与分解代谢的普遍规律。具体来讲，糖原合酶与糖原磷酸化酶分别是这两条代谢途径的关键酶，其酶活性都受到化学修饰和别构调节两种方式的快速调节，从而决定糖原代谢的方向。当糖原合酶活化时，糖原磷酸化酶被抑制，糖原合成启动；当糖原磷酸化酶活化时，糖原合酶被抑制，糖原分解启动。

（一）糖原磷酸化酶受化学修饰和别构调节

1.磷酸化的糖原磷酸化酶是活性形式糖原磷酸化酶有磷酸化和去磷酸化两种形式。当它的第14位丝氨酸被磷酸化时，原来活性很低的磷酸化酶b就转变为活性强的磷酸化酶a。这种磷酸化过程由磷酸化酶b激酶催化。磷酸化酶b激酶也有两种形式。在蛋白激酶A作用下，去磷酸的磷酸化酶b激酶（无活性）转变为磷酸型磷酸化酶b激酶（有活性）。磷蛋白磷酸酶一1则催化磷酸型磷酸化酶b激酶的去磷酸化过程。磷蛋白磷酸酶抑制物可使磷蛋白磷酸酶一1失活，此抑制物的磷酸化形式为活性形式，活化过程也由蛋白激酶A所调控。

蛋白激酶A也有活性、无活性两种形式，当cAMP存在时被激活。肾上腺素等激素可活化腺苷酸环化酶，进而催化ATP生成cAMP。cAMP在体内很快被磷酸二苷酶水解成AMP，此时蛋白激酶A即转变为无活性形式。这种由激素引发的一系列连锁酶促反应称为级联放大系统（cascadesystem）（图6-14），属于应激反应机制，其特点一是反应速度快、效率高；二是对激素信号具有放大效应，糖原分解在肝内主要受胰高血糖素的调节，而在骨骼肌内主要受肾上腺素调节。

此外，Ca 2+的升高也可加速肌糖原分解。神经冲动可以使胞质内Ca 2+升高，因为磷酸化酶b激酶中的δ亚基与Ca 2+结合后使酶发生活化，从而催化磷酸化酶b磷酸化成磷酸化酶a，促进糖原分解。所以，在神经冲动引起肌收缩的同时，糖原分解加强以提供能量。

2.糖原磷酸化酶受别构调节 葡萄糖是糖原磷酸化酶的别构抑制剂。当血糖升高时，葡萄糖进人肝细胞，与磷酸化酶a的别构部位相结合，引起酶构象改变而暴露出磷酸化的第14位丝氨酸，此时磷蛋白磷酸酶一1使之去磷酸化转变成磷酸化酶b而失活，肝糖原的分解减弱。这种调节方式受细胞内底物和产物供需平衡的影响，属于基本调节机制。

（二）糖原合酶受化学修饰和别构调节

1.去磷酸化的糖原合酶是活性形式糖原合酶亦分为a、b两种形式。去磷酸化的糖原合酶a有活性，磷酸化的糖原合酶b没有活性。蛋白激酶A可将糖原合酶的多个丝氨酸残基磷酸化而

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使之失活（图6-14）。此外，磷酸化酶b激酶也可磷酸化其中1个丝氨酸残基，使糖原合酶失活。

可以看出，糖原磷酸化酶和糖原合酶的化学修饰方式相似，但效果不同。糖原磷酸化酶的磷酸化形式是有活性的，而糖原合酶磷酸化后则失活。这种精细的调控，使得特定条件下糖原代谢仅向一个方向进行，避免了分解与合成同时进行造成无效循环。

2.糖原合酶受别构调节骨骼肌内糖原合酶的别构效应剂主要为AMP, ATP和葡糖一6一磷酸。当静息时，ATP和葡糖一6一磷酸水平较高，能别构激活糖原合酶，有利于糖原合成。当肌收缩时，ATP和葡糖一6一磷酸水平降低，而此时AMP浓度升高，通过别构抑制糖原合酶而使糖原合成途径关闭。因此，糖原合酶的别构调节实际上取决于细胞内的能量状态。

四、糖原累积症是由先天性酶缺陷所致

糖原累积症（glycogen storage disease）是指由于体内先天性缺乏糖原代谢的酶类，导致某些组织器官中大量糖原堆积，属于遗传性代谢病。所缺陷的酶的种类不同，导致受累的器官不同，糖原的结构亦有差异，对健康的危害程度也不同（表6-2）。例如，缺乏肝糖原磷酸化酶时，婴儿仍可成长，肝糖原沉积导致肝肿大。若葡糖一6一磷酸酶缺乏，则不能动用肝糖原维持血糖。溶酶体的α一葡萄糖苷酶可分解α—1，4一糖苷键和α—1，6一糖苷键，缺乏此酶使所有组织均受损，患者常因心肌受损而猝死。

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第六节糖异生

体内糖原的储备有限，正常成人每小时可由肝释出葡萄糖210mg/kg体重，照此计算，如果没有补充，10多小时肝糖原即被耗尽，血糖来源断绝。但事实上即使禁食24小时，血糖仍保持正常范围。这时除了周围组织减少对葡萄糖的利用外，主要还依赖肝将氨基酸、乳酸等转变成葡萄糖，不断补充血糖。这种饥饿状况下由非糖化合物（乳酸、甘油、生糖氨基酸等）转变为葡萄糖或糖原的过程称为糖异生（gluconeogenesis）。糖异生的主要器官是肝。肾的糖异生能力在正常情况下只有肝的1/10，而在长期饥饿时则可大为增强。

一、糖异生不完全是糖酵解的逆反应

丙酮酸能够逆着糖酵解反应方向生成葡萄糖，乳酸和一些生糖氨基酸就是通过丙酮酸

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进人糖异生途径的。葡萄糖经糖酵解生成丙酮酸时，△Go为一502kJ/mol（-120kcal/mol）。从热力学角度看，由丙酮酸进行糖异生不可能全部循糖酵解逆行。糖酵解与糖异生的多数反应是可逆的，仅糖酵解中3个限速步骤所对应的逆反应需要由糖异生特有的关键酶来催化。

（一）丙酮酸经丙酮酸羧化支路生成磷酸烯醇式丙酮酸

糖酵解中，由丙酮酸激酶催化，磷酸烯醇式丙酮酸转变生成丙酮酸。在糖异生中，其逆过程由两个反应组成：

催化第一个反应的是丙酮酸羧化酶（pyruvate carboxylase），其辅酶为生物素。CO2先与生物素结合，需消耗ATP.然后活化的CO2再转移给丙酮酸生成草酰乙酸。第二个反应由磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶催化、将草酰乙酸脱羧转变成磷酸烯醇式丙酮酸，消耗一个高能磷酸键。上述两步反应共消耗2个ATP。

由于丙酮酸羧化酶仅存在于线粒体内，故胞质中的丙酮酸必须进入线粒体，才能羧化生成草酰乙酸。而磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶在线粒体和胞质中都存在，因此草酰乙酸可以在线粒体中直接转变为磷酸烯醇式丙酮酸再进人胞质，也可先转运至胞质再转变为磷酸烯醇式丙酮酸。草酰乙酸从线粒体转运到胞质有两种方式：一种是由线粒体内苹果酸脱氢酶催化，草酰乙酸还原生成苹果酸，苹果酸从线粒体进入胞质，再由胞质中的苹果酸脱氢酶将苹果酸氧化为草酰乙酸；另一种方式是由线粒体内天冬氨酸氨基转移酶（谷草转氨酶）催化，苹果酸转变成天冬氨酸后从线粒体转运出来，再经胞质中天冬氨酸氨基转移酶催化而恢复生成草酰乙酸。

在糖异生的随后反应中，1，3一二磷酸甘油酸还原成3一磷酸甘油醛时，需NADH+H+

提供氢原子。当以乳酸为原料进行糖异生时，乳酸氧化成丙酮酸已在胞质中产生了NADH+H+以供利用；此时丙酮酸进入线粒体，经草酰乙酸转变成天冬氨酸，再逸出线粒体进人胞质。当以丙酮酸或生糖氨基酸为原料进行糖异生时，NADH+H+则必须由线粒体内脂肪酸β一氧化或柠檬酸循环来提供；线粒体内NADH+ H+以苹果酸形式运出线粒体，在胞质中转变成草酰乙酸的同时，可释放出NADH+ H+'以供利用（图6-15）。

（二）果糖一1，6-二磷酸转变为果糖一6磷酸

此反应由果糖二磷酸酶一1催化（图6-15）。C1位的磷酸酯进行水解是放能反应，并不生成ATP，所以反应易于进行。

134 第二篇 物质代谢及其调节

（三）葡萄-6-磷酸水解为葡萄糖

此反应由葡萄糖一6一磷酸酶催化（图6-15），也是磷酸酯水解反应，而不是葡糖激酶催化反应的逆反应，热力学上是可行的。

综上，糖异生的4个关键酶是丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、果糖二磷酸酶一1和葡萄糖一6一磷酸酶，它们与糖酵解中3个关键酶所催化反应的方向正好相反，使得乳酸、丙氨酸等生糖氨基酸（见第九章）可通过丙酮酸异生为葡萄糖。

二、糖异生的调控主要是对2个底物循坏的调节

糖异生与糖酵解是方向相反的两条代谢途径，其中3个限速步骤分别由不同的酶催化底物