17.乳腺癌内分泌治疗现状与进展

乳腺癌内分泌治疗现状及进展

乳腺癌发病率在持续上升,但因现在诊治及时，死亡率有所下降。乳腺癌是一种全身性疾病，全身治疗是重要手段，全身辅助治疗可降低复发和死亡的风险

[1]

。乳腺癌内分泌治疗是全身治疗的方法之一，在乳腺癌的术后预防复发转移

的辅助治疗及复发转移后的解救治疗都有十分重要的地位。1971年第一个抗雌激素药物三苯氧胺（Tamoxifen TAM 他莫昔芬）研制成功开始了乳腺癌内分泌的药物治疗。内分泌治疗的疗效与患者的雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）状况有密切的关系。根据1974年美国 Bethesde会议综合世界各国400多份各种方式的激素治疗报告表明，未经激素受体测定的乳腺癌病例内分泌治疗的有效率有30%；ER阳性患者有效率50% -60 %；ER 阴性患者有效率有5%-8%；ER 、PR 均阳性有效率达70% 。本文参阅国内外相关文献，就乳腺癌的内分泌治疗综述如下。

1 内分泌治疗方法

1．1 抗雌激素药 三苯氧胺(Tamoxifen TAM 他莫昔芬)是目前最常用的抗雌激素类药物,与雌二醇竞争乳腺癌细胞表面的雌激素受体，使癌细胞停滞于G1期，抑制雌激素依赖的蛋白质合成，降低癌细胞的增殖。三苯氧胺抗肿瘤作用与其他 机制也有关，如通过降低膜通透性，可减少转移酶这一癌症转移促进剂的生成；使细胞间结合部位刚性增强，从而阻止肿瘤细胞的侵入性转移，随着膜通透性降低，细胞膜上各种酶、受体及通道的活性也下降，使蛋白质合成受抑，从而抑制癌细胞生长[2] 。还可能通过抑制肿瘤新生血管形成和提高机体细胞免疫水平等机制达到抑制乳腺癌细胞生长的作用[3]。三苯氧胺1986年被美国 FDA批准用于绝经后 LN （+） 的乳腺癌辅助内分泌治疗；1990年FDA批准用于绝经前后LN(-) 的乳腺癌辅助内分泌治疗；2000年被美国国立卫生研究所(NIH)乳腺癌辅助治疗会议推荐作为所有激素受体阳性的乳腺癌病人术后辅助内分泌治疗的标准药物。据EBCTCG 研究显示术后口服三苯氧胺5年使ER阳性乳腺癌患者5年复发率和死亡率分别相对减少47%和26%[3]。估计有超过400，000现今存活的妇女得益于三苯氧胺的治疗，数百万多的妇女在延长无疾病生存期方面获益[4] 。2002年ASCO会议建议：目前5 年的三苯氧胺治疗仍然是激素受体阳性的乳腺癌辅助内分泌治疗的标准方案。三苯氧胺毒副反应有发热、面部潮红、食欲减退、恶心、增

加血栓形成、阴道出血和分泌物、阴唇搔痒、月经失调、子宫肌瘤以及脑血管疾病，偶有报道可发生眼科的并发症。长期服用三苯氧胺者，有可能增加子宫膜癌发生的危险性，此类患者每年至少进行1-2次子宫B超或内膜活检，应对该药可能存在的潜在危险提高警惕。用三苯氧胺对乳腺癌进行辅助治疗时，人们发现三苯氧胺对第二原发乳腺癌有预防作用。它是第一个被FDA批准的用来减少绝经前后乳腺癌妇女高危因素的肿瘤化学预防药物[4] 。

托瑞米芬(fulvestmnt,法乐通 )是三苯氧胺的衍生物，主要代谢在肝，分布在肺，因而对子宫内膜及肝脏影响较小，对肺转移的作用较好。托瑞米芬比三苯氧胺对受体有更高的亲合力， 能显著降低细胞膜上ER的数量，没有雌激素样作用，被称为\纯”抗雌激素样药物[5]。它是绝经后进展期乳腺癌患者的新选择[6] 。第26届圣安东尼奥乳腺癌会议上，奥地利学者Steger报告了一项调查研究：使用托瑞米芬治疗既往至少2次内分泌治疗失败的乳腺癌患者，在可评价疗效的60名患者中，5 例(8%)部分缓解、3例(52%) 病情稳定超过6个月、24例(40%)进展，结果表明对既往内分泌治疗失败的晚期乳腺癌患者,可以考虑使用托瑞米芬。

1.2 芳香化酶抑制剂 作用于类固醇合成雄激素最后转换成雌激素的一步，阻断雄烯二酮经芳香化酶芳香化成雌二醇，阻断睾酮转化为雌酮。氨鲁米特(AG)是最早开发的芳香化酶抑制剂， 主要用于绝经后晚期乳癌的治疗，其特异性不强,导致肾上腺功能的全面抑制， 副作用较大，有疲倦，嗜睡，眩晕，恶心，呕吐等，临床应用受到限制[7]， 近年来已被新的非甾体类芳香化酶抑制剂取代[8] 。目前临床常用第三代芳香化酶抑制剂，它仅对绝经后妇女有效[1] 。在对激素治疗有反应的转移性乳腺癌妇女的内分泌治疗中， 第三代芳香化酶抑制剂被认为可用于一线或二线治疗[9] 。

Anastrozole（arimidex, 瑞宁得）是新开发的芳香化酶抑制剂，1996 年始批准用于临床，常作为晚期或复发性乳腺癌的二线治疗药物。早期的 ATAC试验结果提示Anastrozole比三苯氧胺有更好的无疾病生存期并可降低对侧乳腺癌的发生率[10] 。Anastrozole最近被 FDA 批准用于激素受体阳性的绝经后早期乳腺癌妇女的辅助治疗[9] 。

letrozole 药理特性与anastrozole相似，第39届ASC0年会和第12届欧洲肿瘤大会(ECCO)对letrozole的术前新辅助治疗多中心临床试验( PO24)，以及12

届ECCO对letrozole用于晚期乳腺癌一线治疗的多中心临床试验(PO25)的报道提示letrozole疗效显著优于三苯氧胺。另外12届ECCO认为根据多项临床试验结果letrozole不但在晚期乳腺癌的治疗中有优势，在乳腺癌的术后辅助预防复发转移方面优于三苯氧胺且不良反应低。

1.3 孕酮 孕酮类药通过负反馈作用抑制卵泡雌激素和黄体激素的分泌，减少卵巢雌激素的产生，通过抑制促肾上腺素皮质激素的分泌，减少肾上腺素皮质中雌激素的产生，与孕激素受体结合后竞争性抑制雌二醇与ER的结合，最终减少雌激素分泌。另可通过阻止ER在细胞核内的积蓄等发挥抗乳腺癌作用[7] 。主要有甲孕酮( 甲羟孕酮 ,MPA) 和甲地孕酮(MA) 。

MPA对绝经前后、ER和PR双阳性的患者有效，但因副作用较大一般不做乳腺癌的辅助治疗，而多用于改善食欲、增加体重、保护骨髓、提高化疗耐受性、TAM耐药患者，对骨转移止痛效果优于TAMo

近来一些临床试验显示letrozole与anastrozole 比甲地孕酮(MA)疗效更好且体重增加少[7、8] 。

1.4.促性腺激素释放激素类似物 {LHRHa} 绝经前的妇女下丘脑分泌

促性腺激素释放激素 (LHRH)，与垂体细胞膜上相应受体结合，使垂体释放促性腺激素 (LH、FSH)，作用于卵巢并释放雌激素及孕激素。脑垂体促性腺释放激素类似物 (LHRH-a)戈舍瑞林 (goserelin)目前广泛应用于绝经前乳腺癌患者,相对于化疗、卵巢去势等方法，这是一种高效、毒副反应小的内分泌治疗药物。其作用是与垂体LH、RIt受体结合,使LH、FSH分泌受阻，从而全面抑制卵巢功能，使血清雌二醇水平下降，达到选择性的药物性卵巢切除的作用，最终抑制肿瘤生长，但其作用机制是可逆性的。

戈舍瑞林的商品名为Zoladex，副反应主要为燥热、性功能改变，少数可有脑病突发、恶心、白细胞减少等 ；还有一个副反应是可逆性停经 ，所以对于希望保留生育功能的病人，在不影响DFS( 无病生存率 ) 的前提下，可以选用Zoladex[11]。

GNRH类似物主要用于绝经前或围绝经期的晚期患者[7], 戈舍瑞林对绝经后病例则大多无效。戈舍瑞林已经被证实在改善绝经前妇女预后方面疗效可以和化疗相比[11]。

[8]

1．5 卵巢切除和卵巢放疗去势 卵巢切除去势适用于绝经前晚期患者 ,ER(+) 和 PR(+) 者疗效更好，有效率30%- 50% 左右[13] 。卵巢放疗去势常需几个月才能达到卵巢功能完全抑制[7] 。因这两种方式副作用较大，临床很少采用，有逐渐被药物去势所替代的趋势。

2 新辅助内分泌治疗

是对非转移性的乳腺癌，在应用局部治疗前进行的全身性的系统性的内分泌治疗。主要是 ER(+) 的绝经后患者。早期临床研究发现新辅助内分泌治疗的最大疗效通常出现在治疗后3个月左右，因此其治疗持续时间为3月,但理想的治疗持续时间尚不明确[3] 。新辅助内分泌治疗能和新辅助化疗一样，为可能需要行乳腺切除术的患者提供保留乳房的机会[14]：新辅助内分泌治疗还能够提供肿瘤激素敏感性方面的资料，有效指导术后辅助治疗。常用药物有三苯氧胺、第二代芳香化酶抑制剂 (letrozole 、anastrozole) 、新的抗雌激素药 (Faslodex)。后二者在临床试验中显示出疗效明显高于三苯氧胺。在第39届监 ASC0年会上报道了一项关于Lerozole新辅助术前治疗的研究( Po24),结果显示Lerozole的疗效显著优于三苯氧胺，而且还表现出延长治疗时间对缩小病灶提高CR 、PR有益。

3 辅助内分泌治疗

对ER(+)和(或)PR(+)，以及受体情况不明的患者，不管年龄、肿块大小、月经状况、腋下淋巴结是否受侵，都应行辅助内分泌治疗。但对于年龄〈35岁, 肿瘤〈 1cm 分化良好，腋下淋巴结阴性。且不愿意承受内分泌治疗的副作用的乳腺癌患者，可不用辅助内分泌治疗[5] 。治疗首选三苯氧胺,对于绝经后有血栓性疾病的患者,应避免使用三苯氧胺。

大量证据表明，化疗与三苯氧胺序贯应用比联合应用更适合[15]。目前比较一致的观点认为， 三苯氧胺宜在辅助化疗结束后序贯应用[16]， 而第三代芳香化酶抑制剂是同时还是序贯尚有待进一步的临床试验来明确。与辅助化疗同期进行内分泌治疗并不增加治疗疗效，反而可能增加这两种治疗的副作用。

多项临床试验均表现出第二代芳香化酶抑制剂在乳腺癌辅助内分泌治疗方面疗效优于二三氧胺，自2000年以来 , letrozole 、anastrozole用于一线治疗绝经后激素受体阳性和受体情况不明的转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验显示， 第三代芳香化酶抑制剂疗效至少和三苯氧胺一样；Exemestane和三苯氧胺对比用于一

线治疗绝经后激素受体阳性和受体情况不明的进展期乳腺癌的Ⅲ期临床试验正在进行；这些数据显示出第三代芳香化酶抑制剂可能取代三苯氧胺在绝经后乳腺 癌妇女一线激素治疗中的地位[17] 。三苯氧胺自1986年被美国FDA批准用于绝经后 LN(+) 的乳腺癌辅助内分泌治疗以来， 多年的临床使用证明其肯定的疗效且价格相对第三代芳香化酶抑制剂便宜，而且第三代芳香化酶还需进一步进行临床观察，因此第三代芳香化酶抑制剂是否能取代三苯氧胺目前还不能下结论。

4 转移性乳腺癌内分泌治疗

在乳腺癌发生转移后，化疗和内分泌治疗都可选用。有一项调查研究分析了进展期乳腺癌患者选用化疗或内分泌治疗后，患者的生存率、有效率、毒性反应、生存质量方面情况，从而比较化疗和内分泌治疗优势，得出的结论是：存在激素受体的转移性乳腺癌患者，在没有合并迅速进展的疾病情况下，建议首选内分泌治疗而不是化疗[18]。

5 联合内分泌治疗

对于内分泌药物联合治疗能否提高疗效尚无明确结论，因此目前不推荐将内分泌药物联合治疗用于乳腺癌辅助内分泌治疗；第 26 届圣安东尼奥乳腺癌会议公布了M17试验：5187 例绝经后早期乳腺癌术后患者先口服三苯氧胺5年，然后分两组，一组继续口服Lerozole，另一组服用安慰剂，结果发现在局部区域复发、远处转移、新发乳腺癌方面服用Lerozole 组和服用安慰剂组分别为75例和132 例 ,4年无病生存率分别为93% 和 87% 。

乳腺癌内分泌治疗新药的不断问世以及应用方法的增多，内分泌治疗乳腺癌的价值越来越得到重视。人们在探索新的治疗策略,如关于与靶向药物联合或续贯应用问题研究、三苯氧胺和第三代芳香化酶抑制剂序贯应用研究、第三代芳香化酶抑制剂与辅助化疗联合应用方法研究等等， 这些研究的成功将会给乳腺癌的内分泌治疗起到指导作用，能进一步改善乳腺癌患者的生活质量和延长生存期。