ACEI - RAS

病理生理学心力衰竭PBL读书报告

血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)在心力衰竭临床治疗中的研究

04级临床4班 王晓迪(90401422) 何洋(90401423)

王秋实(90401424) 张博超

(90401425) 闫琦(90401426) 周健(90401427) 侯艳茹（90401428）

【摘要】:

心力衰竭（HF）是严重威胁人类健康的疾病，本文首先简单介绍心衰概念及其发病机制，肾素-血管紧张素-醛固酮系统在心力衰竭中的作用，并着重针对近年来血管紧张素II在心衰发生中的不良作用和应用ACEI对心衰的治疗两个方面的研究进展进行综述。 【Abstract】:

Heart failure is one of the most serious diseases that threaten people’s health. This review first but concisely introduce the concept of heart failure which is cited from ACC. And then, we discuss the mechanism of HF and what kind of role does RAAS play in this process. In addition to these, we reviewed some digests, either domestically or broad, which illustrate the results of resent research on the adverse effects of angiotension II in HF as well as some clinical trials on ACEI as the treatment for HF patients.

【关键词】：心力衰竭 RAAS 血管紧张素II ACEI ARBs ?-blocker

【正文】 1. 介绍

近些年来的研究表明肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）中的血管紧张素II，与心力衰竭过程中心肌肥厚、调亡、缺血、心律失常，心肌坏死、纤维化，最终导致心脏结

第 1 页 共 7 页

病理生理学心力衰竭PBL读书报告

构重塑均有密切的关系。根据这一病生理基础，近年来针对心衰病人的临床治疗中在使用正性肌力药物和利尿药的基础上，使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），通过减少血管紧张素II的生成，减少对心肌细胞的损伤，改善心肌和血管重塑，有效降低心衰病人死亡率。其应用和机制的相关研究现综述如下。

2. 心力衰竭的基本概念和发生机制 2.1 心衰基本概念

根据ＡＣＣ／ＡＨＡ指南中的定义，心力衰竭（Heart Failure）在临床上定义为“任何心脏结构和功能异常而减损了心室充血和射血的功能导致的一组复杂的临床综合征”。

大多数心脏病通过心肌受损及负荷过重这两个始动环节，影响心脏泵血功能，启动心衰发展进程，并最终导致心力衰竭[1]。

心衰发展过程及机体代偿

由于心肌受损和负荷过重使心脏射血分数下降，左室收缩末期、舒张默契容量升高，压力增大，造成肺动脉高压，肺毛压升高，肺组织充血水肿，肺淤血，机体缺氧，造成后向性心衰；肺动脉高压造成右心房压力增高，上下腔静脉回流受阻，肝门静脉高压，造成下肢淤血，以上过程加重心衰。另一方面心排血量不足造成了冠脉缺血，外周组织缺血，心源性休克，加重心衰过程，即前向性心衰。

机体心脏泵血功能受损引起机体的适应性变化，包括神经-体液的调节，心脏的适应性改变，心外代偿。其中神经体液的调节中包括交感神经系统激活和肾素-血管紧张素系统激活。

交感神经系统激活可一方面增强心肌收缩力，心率增快，心输出量回升；同时另一方面增强外周血管阻力维持血压，改善组织灌注。肾交感系统的激活可以降低肾小球滤过率，刺激球旁细胞释放肾素，激活肾素-血管紧张素系统，通过使近曲小管和随盘对Na+、Cl-的重吸收使尿生成减少，增加体液容量。以下将对肾素-血管紧张素系统加以详细介绍。

3. RAAS系统概述及其作用

第 2 页 共 7 页

病理生理学心力衰竭PBL读书报告

3.1 RAAS系统概述

血浆中的血管紧张素原在肾素（renin）的作用下分解，产生血管紧张素I(angiotension I) ，后者在肺血管内的血管紧张素转化酶的作用下水解产生血管紧张素II(angiotension II)。血管紧张素II在氨基肽酶作用下水解为血管紧张素III。AT1，AT2为血管紧张素II的受体。 3.2血管紧张素II的作用

血管紧张素II在心衰发展过程中起到了至关重要的作用：其一，它具有缩血管功能；二，增强交感神经系统释放去甲肾上腺素增强交感功能；三，增强醛固酮的释放和ADH的释放，使钠水潴留，这一作用于容量血管的收缩共同配合使静脉回心血量增加，在一定程度上增加心输出量，增加外周循环血量，减少组织缺血。

除了以上有利的影响，这些作用同时还可由于增加了回心血量而进一步增加心室前负荷，由于缩血管而增加后负荷加重了心脏的工作负担。 近些年来的研究还表明，血管紧张素II是RASS中的一个关键介质，参

与心血管疾病发生发展各阶段，与很多有害效应的产生直接相关，如高血压、炎症、代谢紊乱和内皮功能障碍，这些不良影响又将进一步促进急性心血管事件(如卒中、心梗)和慢性病(如肾功能不全和终末期肾病)的发生。

另外Michael B?hm, MD的研究表明，AT1 受体的激活在体内和体外均可以导致超氧自由基的释放，这将导致血管内皮的损伤。RASS阻断剂因此可以改善那些具有危险因子的病人（如糖尿病、高血压）的血管内皮的功能。证据是在对11名I型糖尿病患者的实验中使用了ACEI 雷米普利三星期后病人的血管内皮功能明显改善。[2]

4. ACEI在心力衰竭（HF）治疗中的应用 4.1 临床应用的实验性研究

随着对心力衰竭发病机制的认识深入和不断研究，对于心力衰竭患者的治疗方针也发生了相应的变化，并进行着新的临床尝试，使心衰患者的生存率逐步提高，症状减轻，工作能力和生活质量有所加强。

最初，为了加强心肌收缩力和减轻心室负荷而应用正性肌力药物洋地黄

第 3 页 共 7 页

病理生理学心力衰竭PBL读书报告

等和利尿剂，而现今人们认识到心力衰竭的发生与神经体液系统的调节和心肌结构重塑、心肌细胞凋亡有很大关系。故在临床中先采用ACEI 结合?-blocker的方法。国外Hope等试验证实血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在心血管病高危病人中有明显益处[2]；国内陈奎等人在对60例充血性心力衰竭患者应用洋地黄、利尿剂等常规药物基础上使用了ACEI 结合?-blocker，是心衰患者心功能明显改善。[3]

另外，国内邓绍武等研究证明，缬沙坦和贝那普利（ACEI 药）可降低CHF患者细胞凋亡相关因子的水平,改善心脏功能。与贝那普利相比,缬沙坦降低sFas、IL-6水平及增加6MWT距离的作用更明显。[4] 4.2 治疗机制的相关研究

4.2.1 改善心肌重塑[3]

根据目前的研究认为，ACEI主要通过抑制肾素-血管紧张素系统( RASS)

和抑制缓激肽的降解，逆转心力衰竭的不良血流动力学，改善心室与血管的重构[5]。组织的RASS在心力衰竭的病理机制特别是心肌重塑中起重要作用：当心肌受到急性损伤时,循环的RASS激活，血浆中血管紧张素Ⅱ增高；当心脏处于相对稳定状态时，循环RAS活性降低，但心脏组织RASS仍处于持续激活状态。ACEI不仅抑制循环的RAS，而且也抑制组织的RAS。

4.2.2 减少炎性因子[12]，减少细胞凋亡[4]

细胞凋亡受多种体液因子和细胞因子调节[6]，凋亡因子(Fas) 是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，其配体(FasL)是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，两者结合诱导细胞凋亡。膜表面的Fas经蛋白水解而脱落，形成可溶性形式sFas，膜表面的FasL可被金属蛋白酶裂解为sFasL。Nishgaki等学者报道了多种心脏病伴心力衰竭患者血清sFas、sFasL的升高与衰竭程度成正比[7]。又，TNF-α高度表达诱导心肌细胞凋亡。IL-I转化酶家族IL-1β、IL-6等在促使心肌细胞增生的同时，激活了凋亡相关的基因，启动心肌细胞凋亡。研究显示贝那普利和缬沙坦均有显著降低CHF患者sFas、sFasL、TNF-α、IL-1β、IL-6、hsCRP水平，抑制心肌细胞凋亡作用。

根据国外文献报道[12]，ACEI类药物和血管紧张素受体阻断剂ARB在动物模型中具有抗炎作用和明显的阻碍血管硬化过程作用。ACEI的抗凋亡机

第 4 页 共 7 页