当前位置：首页 > 中胚层干细胞自我更新分化的机制与功能研究
（3）利用斑马鱼及小鼠疾病模型，结合上述示踪系统，阐明Wnt信号通路和关键蛋白在中胚层干细胞自我更新和分化异常中的作用，从而揭示Wnt信号通路在中胚层来源组织疾病（心脏纤维化、不育症、骨关节炎）发生发展中的作用与机理。
（4）利用斑马鱼及小鼠疾病模型，结合上述示踪系统，阐明炎症因子在中胚层干细胞自我更新和分化异常中的作用，从而揭示炎症因子在中胚层来源组织疾病（白血病、肾脏纤维化、骨关节炎）发生发展中的作用与机理。
经费比例： 23% 承担单位： 浙江大学 课题负责人： 汪洌
学术骨干： 冯立新，胡虎，竺晓凡，李昂
课题4. 中胚层组织干细胞自我更新和分化的诱导调控手段及疾病治疗方法
研究目标：
探索中胚层组织干细胞自我更新和分化的诱导调控手段及疾病治疗方法：利用果蝇和斑马鱼的中胚层干细胞的示踪模型和体外干细胞培养模型，研究发现针对重要信号通路（TGF-β、PI3K-mTOR、Wnt等）来诱导调控中胚层组织干细胞的自我更新和分化的安全而有效的小分子化合物，并进一步优化中胚层干细胞的移植技术体系，为建立治疗中胚层组织来源疾病治疗的新方法奠定基础。
研究内容：
（1）基于组织干细胞自我更新和分化的机制,利用上述小分子筛选平台和功能检测系统，以课题2、3发现的新靶点为对象，并针对其分子调控机制设计合理的分子筛选模型，筛选出能够安全有效地促进中胚层干细胞扩增的活性小分子化合物，而后进行药物效应验证和进一步的分子机制研究，从而发现可安全有效地的诱导调控中胚层组织干细胞的自我更新和分化的小分子化合物，为相关新药研发和干细胞治疗中胚层组织来源疾病打基础。
a）利用上述果蝇和斑马鱼中胚层干细胞示踪系统和疾病模型，以重要信号通路（TGF-β、PI3K-mTOR、Wnt等）为作用对象，筛选对中胚层干细胞自我更新和分化具有关键调控作用的小分子化合物。
b）利用小鼠中胚层来源组织疾病模型验证我们已有的重要信号通路（TGF-β、PI3K-mTOR、Wnt等）特异性激活/抑制分子，以及新筛选出的对中胚层干细胞自我更新和分化有关键调控作用的小分子化合物。探索中胚层组织来源疾病的新干预手段。
（2）依据炎症因子对中胚层组织干细胞自我更新分化的影响和作用靶点，筛选特异性的小分子抑制物，并在小鼠中胚层来源组织疾病模型中验证，探索免疫干预手段。
（3）利用斑马鱼干细胞示踪系统筛选出的新的中胚层干细胞标志基因，完善干细胞的分离技术。结合干细胞示踪模型筛选出的对中胚层干细胞自我更新和分化有关键影响的小分子化合物，优化干细胞自我更新和诱导技术体系，探索建立有效的中胚层干细胞移植治疗手段。
经费比例： 23%
承担单位：中国医学科学院血液学研究所 课题负责人：袁卫平
学术骨干：欧阳宏伟，高瀛岱，王琳琳，连晓媛
四、年度计划
研究内容 预期目标 小鼠心脏干细胞1) 用esg-Gal4 驱动UAS- GFP表1） 建成果蝇肾脏、体内示踪模型，找到斑马鱼中肾达或STAT92E-GFP标记肾脏干细胞，并摸索在马氏管中诱导产生克隆的条件。 TGF-β、PI3K-mTOR、Wnt信2) 利用已有的斑马鱼肾脏干细胞号通路分子的小鼠。 脏干细胞标记基因。 2） 获得中胚层干细胞特异剔除转基因品系Tg（lhx1a：GFP），3） 建立白血病和骨关节炎小鼠模通过流式细胞仪、芯片技术以及型。 表达谱筛选，找到新的特异性更4） 完成和建立体外细胞分离培养好的肾脏干细胞标记基因。 第 3) 克隆和鉴定小鼠Eomes、Mesp1 一 相应荧光及Cre转基因小鼠，并 年 与Mespe-Cre及Rosa26-EGFP/LacZ小鼠交配构建已知血液干细胞基因启动子驱动表达的Cre小鼠。 4) 利用Smasd4及PPM1A的条件性剔除小鼠，在卵母细胞中将它们进行剔除，获得小鼠。 5) 利用BMP受体Bmpr1a的条件性剔除小鼠，在心脏干细胞中进行剔除，获得小鼠。
体系。包括单核细胞、精原干细胞、软骨干细胞和造血干细胞。 5） 建立造血干细胞小分子评价体系。 基因的启动子和增强子，制备其
研究内容 预期目标 6) 利用PI3K-PDK1-Akt-mTOR信号通路重要成员 PTEN, PDK1, Akt及mTOR的条件性剔除小鼠，在造血干细胞和心脏干细胞中将这些基因进行剔除，获得小鼠。 7) 利用Wnt信号通路的重要成员β-catenin及wntless的条件性剔除小鼠,在心脏干细胞中进行剔除，获得小鼠。 8) 利用TGF-β磷酸酶SCP4的条件性剔除小鼠，分别在间充质干细胞及心脏干细胞中将SCP4剔除，产生中胚层干细胞特异剔除小鼠。 9) 检测不同的Smads蛋白亚型调控CUX1蛋白的功能，除了TGF-β激活的Smad2、Smad3外，同时可以检测骨形态发生蛋白（BMP）激活的Smad1、Smad5等蛋白是否也调节CUX1蛋白的表达。 10) 建立不同类型的白血病模型小
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