起始物料、中间体

XXXXXXXX XXXXXXXXX有限公司 报告名： 档案编号： 原料药的杂质控制 项目代号-06

杂质 SM2-ZZ2 SM2-ZZ3 SM2-ZZ4 最大未知 批号 2.1.4 有机杂质的产生、清除、控制分析 说明：在质量标准制定阶段，对杂质控制的分析如未能系统化，可重点说明各杂质的限度是如何制定的，详细的杂质来源、清除、控制分析可后续完善。 （1）SM2-ZZ5的产生、清除、控制

根据供应商提供的SM2合成路线，SM2-ZZ1是制备SM2的中间体，在制备SM2的过程中会与XXX发生XX反应，衍生成SM2-ZZ4，进而传递到SM2中，杂质传递如下图所示：

依据多批次SM2的检测结果，XXX、XXX 、XXX批中SM2-ZZ5均未检出，以从严控制的角度，我们仍然对SM2-ZZ5进行研究，但不作为特定杂质订入标准，作为一般杂质控制，限度为不得过0.10%。 （2）SM2-ZZ1的产生、清除、控制

SM2-ZZ1是制备SM1的中间体，如果未反应完全，可能会残留至SM2，从而引入到API中。该杂质为疑似基因毒性杂质，在后续的工艺中不会参与反应，我们分别在SM2、API中对SM2-ZZ1进行了控制研究。杂质传递如下图所示：

SM2分析方法研究中，我们开发了HPLC方法对SM2中有关物质进行检测。XXX、XXX批检测结果显示，SM2-ZZ1均未检出。

我们同时开发了液质的方法在原料药中对其进行控制，XXX、XXX批中SM2-ZZ1检测结果均为未检出。

为了更好的控制该杂质，我们对SM2进行了加杂研究，外加SM2-ZZ1到0.10%，反应到API后，SM2-ZZ1在API中未检出。

综上所述，为了保障原料药的质量，我们将SM2-ZZ1列入SM2的质量标准进行控制，

XXXXXXXXXXXX XXXXXX

9/24 页码：

2020-01-03 报告日期：

XXXXXXXX XXXXXXXXX有限公司 报告名： 档案编号： 原料药的杂质控制 项目代号-06

限度定为不得过0.10%，同时我们也会在后续的生产中继续关注该杂质的情况。 （3）SM2-ZZ6的产生、清除、控制

SM2-ZZ6是合成SM2最后一步反应的一个副产物，会残留至SM2，同时参与后续反应，得到B-ZZ11，杂质传递如下图所示：

对XXX、XXX、XXX批的SM2进行检测，结果显示，SM2-ZZ6在三批SM2中都有检出，结果分别为0.17%、0.20%、0.22%。通过加杂研究，在SM2中将SM2-ZZ6加杂到1.50%，反应到API，对得到的API进行检测，ZZ11检测结果为未检出。

综上所述，为保证原料药的质量，我们将SM2-ZZ6定入SM2的质量标准，限度定为不得过1.50%，同时我们后续会继续关注该杂质的情况。 2.2 SM2中有机残留溶剂的控制

生产过程中使用到了以下溶剂，根据ICH Q3C要求，对溶剂进行了以下控制：

杂质类别 溶剂名称 有机残留溶剂 杂质来源 溶剂的清除、控制 是否定入质量标准 控制限度 ICH溶剂分类 ICH限度要求

对残留溶剂的分析表述可参考“7.2 原料药中有机残留溶剂的控制”。 2.3 SM2中基因毒性杂质的控制

说明：简述基因毒性杂质的产生机理，根据ICH M7，计算基因毒性杂质的限度，综合我们对原料药中该杂质的研究情况，表明如何控制该杂质。

杂质类别 杂质名称 基因毒性杂质 结构 杂质来源 工艺杂质 杂质的清除、控制 是否定入质量标准 是 控制限度 <0.10% 对基毒的分析表述可参考“7.3 原料药中基因毒性杂质的控制”。 XXXXXXXXXXXX XXXXXX

10/24 页码：

2020-01-03 报告日期：

XXXXXXXX XXXXXXXXX有限公司 报告名： 档案编号： 原料药的杂质控制 项目代号-06

三、SM3的杂质控制

说明：结合厂家提供的SM3的制备工艺，分析SM3的合成机理，全面梳理合成过程中使用或可能产生的有机溶剂、中间产物、副产物、降解产物，对这些可能传递至SM3的杂质进行分析和研究，说明杂质的性质（一般毒性杂质或者是特殊毒性杂质等），杂质的来源、去向，如何控制。 3.1 SM3中有机杂质的控制 3.1.1 有机杂质引入路线

说明：结合SM3的制备工艺及反应机理，画出杂质引入的路线、机理图。

3.1.2 有机杂质列表

杂质类别 杂质名称 结构 杂质来源 SM1的工艺杂质 杂质性质 潜在基因毒 是否定入质量标准 研究但不作为特定杂质订入标准，作为一般杂质控制 控制限度 有机杂质 <0.10% 3.1.3 多批次SM3检测结果 说明：至少列出3批检测数据，以支持SM3中各杂质限度制定的合理性。

杂质 SM3-ZZ1 SM3-ZZ2 SM3-ZZ3 XXXXXXXXXXXX XXXXXX

批号 20180910 未检出 11/24 页码：

2020-01-03 报告日期：

XXXXXXXX XXXXXXXXX有限公司 报告名： 档案编号： 原料药的杂质控制 项目代号-06

杂质 SM3ZZ4 最大未知 批号 3.1.4 有机杂质的产生、清除、控制分析 说明：在质量标准制定阶段，对杂质控制的分析如未能系统化，可重点说明各杂质的限度是如何制定的，详细的杂质来源、清除、控制分析可后续完善。 （1）SM3-ZZ5的产生、清除、控制

根据供应商提供的SM3合成路线，SM3-ZZ1是制备SM3的中间体，在制备SM3的过程中会与XXX发生XX反应，衍生成SM3-ZZ4，进而传递到SM3中，杂质传递如下图所示：

依据多批次SM3的检测结果，XXX、XXX 、XXX批中SM3-ZZ5均未检出，以从严控制的角度，我们仍然对SM3-ZZ5进行研究，但不作为特定杂质订入标准，作为一般杂质控制，限度为不得过0.10%。 （2）SM3-ZZ1的产生、清除、控制

SM3-ZZ1是制备SM3的中间体，如果未反应完全，可能会残留至SM3，从而引入到API中。该杂质为疑似基因毒性杂质，在后续的工艺中不会参与反应，我们分别在SM3、API中对SM1-ZZ3进行了控制研究。杂质传递如下图所示：

SM3分析方法研究中，我们开发了HPLC方法对SM3中有关物质进行检测。XXX、XXX批检测结果显示，SM3-ZZ1均未检出。

我们同时开发了液质的方法在原料药中对其进行控制，XXX、XXX批中SM3-ZZ1检测结果均为未检出。

为了更好的控制该杂质，我们对SM3进行了加杂研究，外加SM3-ZZ1到0.10%，反应到API后，SM3-ZZ1在API中未检出。

综上所述，为了保障原料药的质量，我们将SM3-ZZ1列入SM3的质量标准进行控制，限度定为不得过0.10%，同时我们也会在后续的生产中继续关注该杂质的情况。

XXXXXXXXXXXX XXXXXX

12/24 页码：

2020-01-03 报告日期：