MicroRNA

MicroRNA与肿瘤关系的研究

摘要：微小RNA(microRNA, miRNA) 是一类普遍存在于细胞中的长度为18~25个核苷酸的非编码小分子RNA,它们通过miRNA介导的特异性的基因沉默导致靶mRNA降解及抑制蛋白质的合成调控转录后基因表达水平。miRNA对细胞的增殖、分化和凋亡有重要的调节作用,在正常组织和肿瘤组织中的表达显著不同,参与了肿瘤的发生、发展。本文以肺癌，肝癌，胃癌为例讨论miRNA在肿瘤方面的研究进展。

关键词：miRNA 肿瘤 胃癌

一、 microRNA的生物形成及功能 （一）microRNA的生物形成

绝大多数miRNA是由RNA Pol-II转录而成，miRNA的生成至少需要两个步骤： 1）由长的内源性转录本(pri-miRNA)生成70nt左右的miRNA前体（pre-miRNA)，该过程发生在细胞核; 2)将pre-miRNA加工为成熟miRNA，该过程发生在细胞质中。

（二）microRNA的功能

正常组织中，miRNA正常转录、加工，与mRNA特异结合，通过抑制翻译或使mRNA稳定性降低而调节基因表达。miRNA

可能在细胞胚胎期和胚胎植入前起重要作用，调控细胞分化、增殖、凋亡及肿瘤的发生发展等过程。

二、miRNA与肿瘤的关系

近年来,miRNA介导的转录后基因沉默与肿瘤形成的相关性已成为关注的热点。肿瘤细胞与正常组织细胞miRNA表达谱具有明显差异,且多数miRNA基因都位于肿瘤形成相关的脆弱基因位点,miRNA基因高频率地出现在这些与肿瘤密切相关的易变基因组中,提示miRNA在肿瘤形成过程中可能扮演着重要的角色。 （一）miRNA与肺癌

MIR-17-92位于染色体13q31.3，MIR-17-92过量表达在肺癌，尤其是在小细胞肺癌发展过程中起十分重要的作用。MIR-17-92在肺癌早期表达升高，随着肺癌的发展，表达下降。抑制MIR-17-92表达可抑制肺癌细胞增殖并诱导细胞凋亡。

（二）miRNA与肝癌

多种miRNA在肝脏均有表达，但只有miR-122a在肝脏特异高表达。miR-122是肝组织中特异的miRNA,miR-122缺失与原发性肝细胞癌(HCC)预后不良、转移有关。miR-122在肝脏中表达较丰富,而在肝细胞癌中,表达明显降低,这表明miRNA可能对维持肝脏功能起着重要作用。miR-122可以抑

制癌细胞的某些特性,例如克隆存活、不依赖支持物生长、转移、侵袭、上皮-间质转化、裸鼠成瘤。这些结果表明,在肝脏中miR-122作为肿瘤抑制因子行使其功能。 （三）miRNA与胃癌 1、miR-21与胃癌

miR-21在胆管癌、胃癌、结肠癌等多种肿瘤中过表达。miR-21过表达也见于Hp感染的胃黏膜,在人胃癌AGS细胞株中,miR-21高表达显著加强细胞扩增及侵袭,而敲除miR-21导致细胞凋亡显著增加,增殖、侵袭和迁移能力明显下降。 2、miR-34与胃癌

检测miR-34对p53突变的人胃癌细胞的作用,分析miR-34的靶基因表达情况。经miR-34重建的人胃癌katoⅢ细胞中,靶向基因Notch、HM-GA2、Bcl-2的表达降低了,证实了Bcl-2是miR-34的直接靶点。p53缺陷的人胃癌细胞,重建功能性miR-34能抑制细胞增长,诱导化学敏感及凋亡,表明miR-34可能恢复p53的功能。提示恢复miR-34可能为p53缺陷胃癌提供新的分子靶向治疗。 3、miR-27a与胃癌

抑制miR-27a能抑制胃癌细胞生长,并验证肿瘤抑制因子(PHB)是miR-27a的潜在靶点。敲除胃癌细胞中的miR-27a,PHB的mRNA水平及蛋白水平都上升了。miR-27a下调Prohibitin也许能够解释为什么抑制miR-27a就能抑制

胃癌细胞生长,也进一步支持了miR-27a是癌基因。

三、前景和展望

miRNA在细胞分化、生物发育及肿瘤疾病发生发展过程中发挥巨大作用，越来越多的miRNA引起研究人员的关注。随着对于miRNA作用机制的进一步深入研究，以及利用最新的技术，如miRNA芯片等高通量的技术手段对于miRNA和疾病之间的关系进行研究，人们将对高等真核生物基因表达调控的网络理解提高到一个新的水平。miRNA具有重要的抑癌基因的功能，可能会对肿瘤的基因治疗产生很大的影响，或可能模拟这一分子进行新药研发。模拟miRNA的药物免疫原性低，能有效地抑制相应癌基因表达。但miRNA功能不需要完全互补，因此还需要充分考虑不良反应。另一方面，有些miRNA是癌基因，它们可能成为疾病诊断的生物标志。

参考文献：

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