2012CB517800-G环境代谢因素致高血压机制及其干预措施的研究[1] - 图文

研究内容 预期目标 1、完善样本和数据库，初步进行血1、建立较为完善的高血压遗传学研压数量性状遗传学分析，验证全基因究资源库，完成多个高血压致病基因组关联分析结果，定位新的致病基因或位点单独或交互作用的研究。建立或者新的致病突变，开发临床筛查方1-2种基因突变的临床诊断方法。明法。研究EETs表氧化酶、肾脏多巴确EETs表氧化酶、肾脏多巴胺受体胺受体系统的抗高血压机制。 系统的抗高血压机制。 2、研究高血压前期动物免疫细胞分2、明确高血压前期动物免疫细胞基布、炎症因子表达特征和心、肾、血因表达变化；明确炎症通路对心、肾、管病理特征；研究炎症通路对心、肾、血管细胞表型的影响；阐明不同干预血管细胞的影响；研究不同干预措施措施影响内皮祖细胞功能及CXCR4 对高盐、肥胖动物内皮祖细胞功能及通路的分子机制；在小样本中初步明第 CXCR4 信号通路的影响；人群样本确代谢相关炎症因子与高血压及其 二 DNA提取，初步测定代谢相关炎症因中间表型的关系。 子。 3、阐明高盐通过激素等影响肾脏血3、研究环境因素对肾素产生细胞的管内皮功能和盐敏感性的机制；明确直接刺激作用与信号途径；建立高血压时环境因素刺激肾素分泌调明确血管内年 MD-JG细胞共培养的管球反馈模型，节管球反馈的分子机制；观察盐在TGF中近距离反馈机制；检皮细胞ENaC、TRP通道的表达、分布测血管内皮细胞ROS水平，ENaC和及活性与细胞ROS水平的关系。 TRPP2/TRPV4通道表达、分布及活4、阐明局部免疫炎症、RAAS激活是性；测定肥胖、高盐动物模型不同时否参与了高盐介导的血压升高，并验间段血压、甲状腺素、骨成型蛋白水证免疫细胞具有分泌RAAS系统因子平。 的能力；阐明高盐和高脂是否协同参4、以Dahl盐敏感大鼠、BN2-SS大与血管损伤和动脉粥样病变；阐明鼠、普通SD大鼠模型探索肾脏局部NO、.ONOO-和TGF-β失衡在高盐所免疫炎症和RAAS激活情况；研究脂致冠状动脉重构的非血压依赖机制。 质代谢、炎症信号、氧化应激在盐致5、明确中枢ACE和血管紧张素在肥血管损伤和动脉粥样病变中的作用；胖性高血压发生中的作用；明确激活 研究内容 预期目标 研究高盐干预对动物肾脏、血管、心TRPV1通道预防脂质异位沉积的机脏的早期损害作用；研究高盐致制；明确脂联素对高血压前期血管功TGF-β表达增加、血管重构的分子机能的调控作用及机制；明确激活制；探讨.ONOO-对血管细胞表型的影TRPM8改善血管功能降低血压的机响；体外培养免疫细胞测定RAAS、制。 TGF-β、TNF-α表达。 6、阐明血管炎症反应是含硫氨基酸5、采用肥胖性高血压模型大鼠、中代谢体系失衡联系环境代谢因素与枢AT1-R基因沉默大鼠和对照大鼠高血压发病的重要环节；揭示高血压研究中枢肾素-血管紧张素系统在肥前期肥胖人群与对照人群的氧化应胖性高血压中的作用机制；研究激活激与炎症反应及其机制；初步确定对TRPV1通道对肥胖性高血压前期动高血压发生、发展有预测作用并且具物脂质沉积的影响机制；研究脂联素有潜在应用价值的代谢生物标记物。 对高血压前期血管功能的调控作用7、发表论文18-24篇，申报专利6及机制；研究薄荷醇对肥胖性高血压项左右，培养硕士、博士20名左右。 前期动物血管功能的调控作用及对血压的影响机制. 6、以血管炎症为切入点，研究高脂、高盐诱导的高血压前期动物及细胞模型中，含硫氨基酸代谢产物促炎症因素与抗炎症因素的相互作用及机制；研究高血压前期肥胖人群与对照人群的氧化应激与炎症反应及其机制；在已建立的人群队列中测定与高血压相关的多种代谢产物指标，分其与高血压的关联性。 研究内容 预期目标 1、初步完成验证全基因组关联分析1、完成部分基因定位、候选基因突结果，进一步精细定位，开始二期变分析和关联SNPs的对照验证,进SNPs验证。探索针对相关突变的临行高血压和正常人群的跟踪随访。明床诊断方法；若定位了新的疾病相关确CYP450代谢酶、GRK4对EETs、缓基因，则开始克隆研究。研究环境代激肽、肾脏D1/D3受体等的调控机制谢因素影响下CYP450代谢酶、GRK4及其对肾、血管的影响。 对EETs、缓激肽、肾脏D1/D3受体2、明确关键基因、miRNA及自噬、等的作用及其对肾、血管的影响。 Notch1、TLR等信号通路调节免疫细2、根据发现的关键基因或miRNA 建胞、心肾血管细胞表型和致器官损立或引进相应转基因小鼠系，构建起伤、重塑的分子机制；确定CXCR4、相关表达载体，在此基础上进一步研eNOS和SOD等通路调节内皮祖细胞第 究关键炎症分子影响心肾血管细胞再内皮化的机理；明确环境代谢因素 三 表型和器官损害的机制，研究趋化因影响哪些关键的免疫细胞表型，并初子受体CXCR4、eNOS和SOD等通路在步分析其相互关联性。 内皮祖细胞再内皮化中的作用；利用3、证实管球反馈与影响盐敏感的钠人群外周血标本，验证环境代谢因素钾氯共转运子（NKCC2）间的关联机制；阐明激素和介质对肾脏排钠的影年 对免疫细胞的影响。 3、观察管球反馈异常对盐敏感的直响；阐明纤毛、ENaC和TRPs对血管接和间接作用及分子机制；确定纤内皮NO合成/释放及对血管活性物毛、ENaC和TRPP2/TRPV4的功能与质敏感性的影响。 NO合成/释放对血管活性物质敏感4、进一步验证免疫细胞在高盐介导性的影响。 的血压升高中的作用以其与局部4、移植Dahl盐敏感大鼠与BN2-SSRAAS系统激活间的关系；明确大鼠、普通SD大鼠的骨髓，观察其NO-NOS系统在低钾状态介导肥胖高血压变化及肾脏炎症免疫、RAAS状血压前期中的作用；阐明瘦素系统在态；用B7-/-小鼠、Id2-/-小鼠、DOCA低血钾降低NO过程中的作用；阐明和AngⅡ盐敏感动物模型验证免疫MC4R、MC3R、MCHR1基因突变对与钠细胞在盐介导的器官损伤中的作用；通道活性、钾代谢异常及血压的影 研究内容 阐明肥胖低血钾和NO以及NOS活性响。 预期目标 的关系；研究瘦素对钠钾泵、钠通道5、明确明确中枢ROS在肥胖性高血的作用及其与低血钾降低NO的通路压发生中的作用；明确DDP4抑制剂的关系；研究目前已经确认的MC4R、对高血压前期动物模型的作用；明确MC3R、MCHR1等经典肥胖相关基因的激活TRPV1改善心肌肥厚的机制；明变异与钠通道活性、钾代谢异常及血确天然的TRPM8激动剂(薄荷醇)对压的关系。 脂肪功能、炎症状态和血压的影响，5、采用肥胖性高血压模型、中枢验证其临床疗效和阐明其机制。 gp91phox沉默大鼠和对照大鼠研究6、阐明环境代谢因素对血管组织中肥胖性高血压时中枢ROS的作用及各含硫氨基酸代谢产物巯基及氧化机制；研究DDP4抑制剂对高血压前还原状态的影响；揭示牛磺酸干预拮期动物模型的作用；研究激活TRPV1抗高血压前期的炎症反应，抑制单核通道改善高盐诱导的高血压前期动细胞活化、黏附及迁移及其与物心肌肥厚的机制；激活TRPM8改善TRPC3/TRPM2的作用机制；初步建立高血压前期及肥胖性高血压的临床代谢生物标记物与高血压发生危险前研究。 的预测模型，提出2-3个有预测价值6、研究高脂、高盐对血管组织中各的生物标记物。 含硫氨基酸代谢产物巯基及氧化还7、发表论文20-30篇，申请专利6原状态、线粒体及内质网结构和功能项左右，培养硕士、博士50名左右。 的影响；研究牛磺酸干预对高血压前期肥胖人群与对照人群的外周血单核细胞功能的影响及对TRPC3/TRPM2的作用机制；对CMCS人群进行随访调查，进一步验证与高血压发生、发展及血压变化相关的代谢标记物。