端粒与端粒酶的发现历程 - 记诺贝尔生理学或医学奖

表达了端粒酶的催化亚基和RNA亚基，在体外重建了端粒酶活性，证明这两个核心亚基的存在是端粒酶

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活性的必需且完备条件（sufficiency）。

至此，有关染色体末端隐缩问题和保护问题的谜底终于全部揭开了。端粒和端粒酶的一系列发现完美地解释了这两个问题：染色体末端的DNA由简单重复的端粒序列构成，端粒（本文为了简洁称端粒DNA为端粒，其实端粒的准确定义是端粒DNA和结合蛋白形成的复合体）保护着染色体末端，使之区别于一般的断裂染色体末端，而不被各种酶降解，相互之间不会融合。端粒酶负责端粒的复制，端粒酶的催化亚基利用端粒酶自己的RNA亚基作为模板通过转位不断重复复制出端粒DNA，从而补偿在染色体复制过程中的末端隐缩，保证染色体的完全复制（图三）。

图三

这的确是非常完美的发现旅程。然而生物体在展示内在的简单性的同时，还会显示出它内在的多样性和复杂性。需要指出的是本文描述的只是端粒和端粒酶领域发现的主线。实际上，细胞穿过亿万年的时光，在漫长的进化中尝试了各种可能性。端粒酶复制只是其中一种最为普遍的解决染色体末端隐缩问题的方式。回到最初的猜想，当时人们猜测同源重组延伸端粒的假说也并没有错，细胞实际上也可以通过同源重组的方式延伸端粒[24]。裂殖酵母可以通过染色体头尾相联，环化的方式来避开染色体末端隐缩的问题，在缺乏端粒酶和端粒的情况下生存传代[25]。这与James Watson提出的染色体联体的猜想颇有异曲同工之妙。果蝇能通过转座子的不断复制延伸端粒[26]。而病毒更是无所不用其极，它们能够利用蛋白[27]或者tRNA[28]作为引物来起始基因组DNA的合成，从而使自己的染色体解决复制的隐缩问题。 不得不赞叹，进化，或者生物体，真是天才啊！ Time will tell（时间将告诉一切）-启示

从本文的描述可以看出，端粒和端粒酶最重要的发现都是在四膜虫或者酿酒酵母这两个低等的模式生物上获得的。一些低等生物，比如酿酒酵母在遗传学操作上的相对优势，由于技术上的发展，尤其是RNAi技

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术在哺乳动物细胞上的应用，已经慢慢变小。但是这个案例仍然说明，模式生物在某种意义上没有优劣之分，重要的是想解决的问题是什么，然后选择最可能回答问题的模式生物作为研究材料。

随着越来越激烈的竞争，现在中国的科学界里充满着浮躁的气息。很多导师整天催逼着学生工作，快速地发文章，申请基金，而忘了科研人员需要静下心来阅读文献和缜密思考，找出问题的关键，并对课题进行精心讨论和设计。学生在这种环境下承担着繁重的实验任务，也不能充分体验到追逐科学问题的乐趣，逐渐散失了科研的主动性。本文提供了一个很好的科学问题推演的案例。它表明，有思想的，原创性的成果才能真正为科学做出贡献，并最后胜出。

不得不说，这种浮躁的气息与科研基金的导向也密切相关。现在的项目资助都要求科研与重大疾病、国计民生挂钩。的确，公众纳税人有投入就要产出的要求，而科学的研究模式也逐渐地从以纯好奇为动力的研究演化成以社会需求为动力的研究。但是这一切都要以尊重科学自身的发展规律为前提。

科学发现的历史一再重复着一个事实，许多伟大的发现来自于对科学基本问题的追寻，而这些重要问题的解决必然会有在当时不能估量的应用前景。譬如端粒的发现使人工染色体得以发明，人工染色体的发明后来又为基因组测序做出重要贡献。其次，基于已有知识的应用研究固然值得大力支持，但是当前对生命基本活动的了解还很有限，一味地往应用研究导向效果也不会很明显。

基础研究和应用研究的关系，就像根叶和果实的关系。根叶茂盛而不开花结果的树只有观赏价值而没有食用价值。但是果实的养分归根结底来自于根吸收的水份和养料，以及树叶光合成的有机物。尽管道理浅显，还是有无知无畏的人因为根叶没有食用价值而不重视它们，一味地求取果实。中国作为一个大国，以社会需求为动力的应用研究，和以解决在科学发展中出现的基本问题为动力的基础研究，完全能够且应该，并驾齐驱，相得益彰。

最后以Liz和Carol在2004年回忆她们发现的一段话作为结尾。\telomerase and health will endure... We did not set out to find a new approach to cancer therapy or study specific disease mechanisms. We were simply interested in how chromosomes are maintained...Yet the history of medicine is filled with examples of advances from improbable places。\（时间将告诉人们端粒酶和人类健康的何种联系才能持久下去……我们最初并不是着手于想要找到一个新的治疗癌症的方法或者研究某个疾病的机理……但是医学的历史充满了从不可能的地方获得重大进展的例子。）[10] 附：本文提到的端粒和端粒酶发现大事记

1939年，Barbara McClintock发现玉米细胞的染色体断裂末端容易融合 1972年，James Watson提出染色体复制的末端隐缩问题 1978年，报道四膜虫的端粒序列

1982年，端粒的发现导致人工染色体的发明 1984年，报道酵母的端粒序列

1985年，报道四膜虫的端粒酶活性

1989年，报道四膜虫端粒酶的RNA亚基 1994年，报道酵母端粒酶的RNA亚基 1995年，报道酵母端粒酶活性

1996年，纯化了四膜虫端粒酶的催化亚基,遗传筛选到酵母端粒酶的催化亚基 1997年，证明了四膜虫和酵母端粒酶的催化亚基 参考文献

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