作为抗癌药物载体的高分子研究进展

作为抗癌药物载体的高分子研究进展

摘要：利用具有生物相容性的高分子作为载体，化学结合或物理包裹抗肿瘤化学药物，可提高抗肿瘤药物在体内的稳定性和生物利用度。本文从作为抗肿瘤药物载体的高分子的类型、制备方法、性能等方面综述了国内外的研究进展。 关键词：药物载体；高分子；生物相容性

目前药物疗法是癌症患者的主要治疗方法之一。通常情况下，化学药物和放射药物的选择性不高，在治疗中出现明显的毒副作用，给病人带来极大的生理上和心理上的痛苦。临床上所用的抗肿瘤药物一般为小分子药物，其特点是除了杀死癌细胞外，对正常的细胞也有较大的毒副作用。此外小分子药物还有代谢快、半衰期短等缺点。用具有生物相容性和生物可降解性的高分子材料作为载体的抗肿瘤药物可在病灶部位选择性地释放药物，能极大地提高药物的生物利用率，有效地降低药物的毒副作用和用药剂量，是目前药物释放领域研究的热点之一。 利用生物医用高分了作为载体，化学结合或物理包裹抗肿瘤药物，并通过药物扩散、药物结合链断裂或聚合物降解，药物以一定速率缓慢释放，因此可以减少给药次数，提高药物的生物利用度，从而降低药物对全身的毒副作用。用于抗肿瘤药物载体的聚合物可分为以下几类：

（1）天然高分子材料，如白蛋白、纤维素、淀粉等；

（2）合成可生物溶释高分子材料。属于这种材料的有聚乙烯醇、聚原酸酯和聚碳酸酯等。这类高分子材料会逐渐转换成水溶性的大分子或小分子片段； （3）合成可生物降解高分子材料。这类材料在生物体内可经水解、酶解等过程逐步降解为低分子化合物或单体；

（4）合成非生物降解高分子材料，有乙烯基共聚物，如乙烯5醋酸乙烯共聚物；聚氰基丙烯酸烷基酯等。

根据药物的释放机理，高分子药物载体又可分为：

（1）降解体系：这种体系是将药物分散在可降解聚合物中，药物释放直接受聚合物载体降解性能的影响；

（2）侧链体系：这一体系中，药物通过可水解或酶解的键连接在聚合物载体的主链上，药物释放则受这类键降解的影响。药物释放完毕后，聚合物可以降解；

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（3）溶剂活化体系：溶剂的可渗透性可影响药物在聚合物中的释放速度。通常分渗透和溶胀两种机制。渗透体系可均匀释放药物，除溶解度外，释放速度与药物的其他性质无关；在溶胀体系中，开始时并无药物扩散，而当溶剂扩散到聚合物中时，聚合物溶胀，高分子链松弛，药物便可释放出来；

（4）磁控释体系：这一释放系统，是将药物与磁粉均匀分散在聚合物中，外加变化磁场从而控制药物释放。

1 含抗癌药物的高分子前体药物的合成和性能

将小分子抗癌药物键合在高分子材料上所制成高分子前药可具备缓释、靶向等特点。目前研究较多的抗癌药物为5-氟尿嘧啶。40多年来，5-氟尿嘧啶始终作为首选抗代谢药用于治疗结直肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症，但由于其代谢快及亲脂性较低，5-氟尿嘧啶的生物利用度低，且其治疗剂量与中毒剂量接近。为克服临床应用时存在的恶心、腹泻、白细胞与血小板下降等副作用，对5-氟尿嘧啶的衍生物的合成、药理、毒理、代谢等进行了大量的研究。结果表明，将5-氟尿嘧啶适当衍生化可克服其吸收差的缺点，同时可提高选择性、降低毒副作用。

5-氟尿嘧啶的高分子化可由将其结合到聚合物主链或支链上完成。如罗毅等采用活性酯法，以DCC 为缩合剂，2456 为催化剂，合成了疏水性氨基酸的5-氟尿嘧啶酯和短肽的%&氟尿嘧啶酯，以利用正常细胞和肿瘤细胞中的酶系的不同，使药物在肿瘤细胞内的血纤维蛋白溶酶作用下释放，具有一定的选择性。体外实验表明，该类聚合物呈现出较好的抗癌活性。张静夏等以聚谷氨酸苄酯为原料，用乙醇胺胺解得到水溶性的、可生物降解的聚［（2-羟乙基）-L 谷胺酸］；用光气/甲苯液活化5-氟尿嘧啶，将其以酯键键合在高分子支链上，得5-氟脲嘧啶的高分子前药。

对含有5-氟尿嘧啶的大分子前体药物的研究表明：小分子5-氟尿嘧啶与高分子载体结合后，具有缓释、长效、毒副作用小等特点，并能更好地发挥小分子药物的作用，因而具有许多小分子药物无法比拟的优点。

2 聚合物纳米粒子作为抗癌药物载体

聚合物纳米粒子是由天然或合成高分子制备的直径小于9nm的小粒子。由于聚合物纳米粒子能够将多种药物传送到人体的各种部位并持续一定的时间，因此

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纳米粒子作为药物载体的应用研究成为非常重要的领域。目前文献报道用于药物载体的聚合物纳米粒子形态结构主要有微球和微囊两种。药物既可以通过物理包埋也可以通过化学键合的方式结合到聚合物纳米粒子中。载有药物的聚合物纳米粒子通常以胶体分散体的形式通过口服、皮下注射、动脉注射、静脉点滴和体腔黏膜吸附等给药方式进入人体。制备聚合物纳米粒子的方法主要有以下几种： （1）单体聚合形成聚合物纳米粒子； （2）聚合物后分散形成纳米粒子；

（3 ）结构规整的两亲性聚合物在水介质中自组装形成纳米粒子。 2.1 单体聚合制备的纳米粒子

聚合物纳米粒子可以通过单体聚合的方法直接制得。到目前为止，用这种方法合成聚合物纳米粒子的单体主要有丙烯酰胺、丙烯酸酯和氰基丙烯酸烷基酯类 。前两种合成的聚合物没有可生物降解性，因此用于药物载体没有明显的优势，而聚氰基丙烯酸烷基酯（PACA）在人体极易生物降解，且对许多组织具有生物相容性。目前制备聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子采用的是阴离子引发的乳液聚合方法，通常以OH-为引发剂，反应在酸性介质（pH 1.0-3.5）中进行。常用的乳化剂有葡聚糖、乙二醇与丙二醇的嵌段共聚物和聚山梨酸脂等。PACA纳米粒子的体积和分子量与聚合时介质的@> 值有关，另外还与单体的浓度和搅拌速度有关。PACA纳米粒子的载药方式有两种：一是药物与单体一起加入，药物在聚合反应过程中被包埋在粒子内；二是聚合反应完成后，药物通过吸附进入粒子内部。研究表明前一种方式载药量较大。 2.2 聚合后分散形成的纳米粒子

脂肪族聚酯类聚合物，如聚乳酸（PLA）、聚乙交酯（PLG）、聚乙交酯丙交酯共聚物（PLGA），聚己内酯（PCL）等具有良好的可生物降解性，已广泛用于给药载体。要把这些聚合物制成纳米粒子，通常采用后分散法。目前文献报道的方法很多，归纳起来主要有以下几种。 2.2.1 溶剂蒸发法

将聚合物和药物一起溶于二氯甲烷、氯仿或醋酸乙酯等有机溶剂中，再加到含有乳化剂的水体系中进行乳化，形成O/W型乳液，然后通过加温、减压或连续搅拌等方式把有机溶剂蒸发除去，最后形成聚合物纳米粒子的水分散体系。

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2.2.2 自发乳化/溶剂扩散法

用亲水性有机溶剂（如丙酮、甲醇等）和疏水性有机溶剂（如二氯甲烷、氯仿等）形成的混合溶剂溶解聚合物和药物作为油相，分散在水中，由于亲水性有机溶剂会自动从油相扩散到水相，两相之间的界面会产生湍流，从而形成纳米粒子。 2.2.3 临界流体法

前两种方法均用到对人体有害的有机溶剂，为了减少或避免使用有机溶剂，近来发展用超临界流体溶解聚合物和药物，目前在这方面的研究非常活。 2.3 聚合物胶束作为抗癌药物载体

聚合物胶束作为抗癌药物载体，可使难溶于水的药物有效增溶，同时降低毒副作用。可形成胶束的聚合物其分子结构上可划分为疏水区与亲水区，与小分子表面活性剂相似，在水中，此类聚合物分子在低浓度时独立存在；当浓度增加至一定值后，由于疏水作用、静电作用、氢键等分子间作用力，疏水区相互吸引，缔合在一起，形成球状胶束，开始形成胶束的浓度称为临界胶束浓度（CMC）。疏水区聚集而成的疏水内核就是被增溶药物的位置，即药物在胶束中存在的微环境；而亲水区则形成亲水的外壳，使胶束稳定性增强。与小分子表面活性剂相比，聚合物的临界胶束浓度较低，在水溶液中离解速度较慢，因此药物可在载体内停留较长时间，保证有足够量的药物到达人体病灶部位。

具有两亲性质的聚合物都有可能形成胶束，根据聚合物的结构，聚合物胶束可分为均聚物和共聚物（嵌段共聚物，接枝共聚物）胶束，目前对嵌段共聚物的研究较多。构成两性嵌段共聚物亲水区的主要是聚乙二醇（PEG）或聚氧乙烯（PEO），而疏水区则常常是聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸和聚酯等。它们与PEG一起构成各种二嵌段（AB）或三嵌段（BAB）两性聚合物，可形成胶束，扩大了载药范围。

在载药聚合物胶束制备过程中，药物的包埋与胶束、药物的性质有关。由于疏水作用是药物增溶的主要动力，因而胶束疏水链增长及药物疏水性增加均会使胶束的载药量上升；但是过长的疏水链会使胶束粒径变大，易被网状内皮系统破坏，降低胶束稳定性。载药聚合物胶束的制备方法一般为物理包埋法和化学结合法两类，其中物理包埋法可分为透析法和水包油乳状液法两种。化学结合法是利用药物分子与聚合物的疏水链官能团在一定的条件下发生化学反应，将药物分子

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