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细菌对抗生素耐药性的研究进展
摘要：随着抗生素的广泛使用，细菌的耐药性问题正在变得日趋严重和突出。本文就细菌抗药性的认识进行了探讨，简要综述了抗生素的抑菌机理、细菌的耐药机制、耐药菌的检测、耐药性产生因素以及预防。 关键词：抗生素；细菌；耐药性。
抗生素是能抑制细菌生长或杀死细菌的一类化学物质，绝大多数由微生物合成,临床上对控制、预防和治疗各种感染性疾病具有重要作用。抗生素的不合理使用，导致了耐药性细菌的出现和蔓延,成为全球关注的重要公共卫生问题[1]。根据耐药性产生的途径，细菌耐药性分为环境介导的耐药性和微生物本身介导的耐药性，后者又可分为内在性耐药性和获得性耐药性。一般来说，在正常的遗传背景和生理条件下产生的耐药性为内在耐药性；改变遗传背景并导致细胞生理条件的改变而产生的耐药性为获得性耐药性。 1、抗生素抑菌机理
依据抑菌作用方式的不同，可将抗生素分为三类：一类抗生素通过阻止糖肽交联来阻止细菌细胞壁合成，使细菌失去保护，并因渗透压或自溶酶作用最终导致死亡（如青霉素）；第二类主要是通过与细菌细胞膜内磷脂结合（如粘菌素），或者合成异常蛋白质而导致病菌细胞膜透性增加（如氨基糖苷）；第三类则是通过阻止细菌DNA（如喹诺酮类）、RNA（如利福平类）、蛋白质（如林可霉素类）的合成而抑菌或杀菌[2]。 2、耐药性产生机制
细菌耐药性的发生是细菌适应不利环境而得以生存的一种防御性策略。细菌产生耐药性的主要机制有特异性耐药（包括酶对抗生素的修饰和灭活以及药物作用靶点的突变和过度表达）和非特异性耐药机制（包括改变膜的通透性、增强膜对抗生素的外排功能以及形成生物被膜）。细菌在复制过程中会不断地经历基因突变，通过改变或者取代那些正常情况下与抗生素结合的细胞内分子，从而消除药物的靶点或形成代谢拮抗剂与药物争夺靶点，细菌便有机会因基因突变而衍生出不受抗生素作用的抗药性后代[3]。也有人认为抗生素的耐药基因和合成基因在
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使用抗生素前就已经存在。而且耐药基因还可以随质粒在菌体间传递。已经发现某些细菌对同一种抗生素可同时具有多种耐药机制，如葡萄球菌对四环素的耐药机制有靶点改变和药物主动外排两种。 2.1、抗生素活性结构的破坏
某些细菌可以通过合成降解抗生素的酶或者对其进行化学修饰，从而使药物失活或钝化。如耐药菌通过N-乙酰转移酶（AAC）、O-磷酸转移酶（APH）和O-核苷转移酶（ANT）等使抗生素的游离氨基乙酰化、游离羟基磷酸化和核苷化,来降低抗生素的活性[4]。 2.2、主动外排泵功能的增强
Levy在20世纪90年代初就已经证明了细菌通过形成主动外排系统对抗生素产生耐药性[5]，四环素类抗生素的主要耐药机制就属于此类。抗生素激活外排泵系统后，药物外排功能可显著增强，并对多种抗生素产生作用，显现为多重耐药。此过程为主动耗能过程，能量来源于质子移动力或者ATP，并表现出能量依赖性；底物的广泛性是此外排泵系统的另一特点，它表现为对各种抗生素、化学合成抗菌药、金属离子、消毒防腐剂、去污剂、抗菌染料和表面活性剂等的外排作用。主动外排泵系统是细菌形成多重耐药性的生物学基础。与细菌多种抗生素耐药性有关的主动外排泵系统主要有5个家族[6]/类：ATP结合盒转运体（ATP-bindingcas-settes transporters）类、主要易化因子家族（major facilitator superfamily）类、药物与代谢物转运体家族（drug/metabolite transporter superfamily）类、多重药物与毒物外排家族（multidrugand toxic compound extrusion family）类以及耐受-生节-分裂家族（resistance-nodulation-division family）类。药物外排系统在不同菌属由不同基因编码,如肺炎链球菌为pmrA基因，而金黄色葡萄球菌为norA基因[8]。但这些外排系统如何被激活和调控尚不清楚。 2.3、药物作用靶点的改变
细菌还可以通过使抗生素作用靶点的相应基因发生突变而降低或阻止抗生素的作用，但这种改变并不影响细菌自身的正常代谢。如耐大环内酯类抗生素的细菌可编码一种转甲基酶Erm，使23sRNA转肽酶上的一个腺嘌呤甲基化，导致
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药物的亲和力降低，并同时对具有相同作用靶位的林可霉素和链阳菌素耐药[9]，因而这种机制可以使细菌对抗生素产生多重耐药性[7]。 2.4、其他
除了上述三种外，细菌还可通过改变细菌膜通透性、增加抗生素拮抗物的产物、改变代谢状态等方式来产生耐药性。 3、耐药的传播
耐药的传播可以基于三个层次：菌株、质粒、基因。 3.1、菌株传播又称克隆传播
如MRSA 的传播。MRSA 的遗传基础是该类菌株携带mecA 基因，该基因编码PBP2a，导致耐酶青霉素的结合力下降。有研究[8]表明金黄色葡萄球菌获得mecA 基因在自然界可能只发生一次，亦即目前世界范围流行的MRSA 菌株可能都是一个克隆的传播结果。而人的行为在克隆传播中扮演了重要角色。 3.2、质粒或基因水平传播即水平基因转移
HGP 对微生物的进化很有意义。HGP 的主要机制包括: 接合、转化、转导。耐药基因播散涉及的片段包括：（1）自主接合性质粒；（2）接合性转座子；（3）Mobilizable plasmid；（4）NBU：non-replicating Bacteroides units；（5）转座子；（6）整合子和基因盒等。 3.2.1、质粒
包括自主接合性质粒和Mobilizable plasmid 等。其中自主接合性质粒呈环状，可以自主复制，含有接合所需的基因和接合起点；而Mobilizable plasmid 除呈环状、可以自主复制和含有接合起点外，不含有接合所需的基因。质粒接合的机制：（1）接合性质粒以自主接合的方式完成接合，即利用质粒自身携带的接合基因编码相应蛋白，组合成接合器，完成接合。（2）Mobilizable plasmid 采用反式接合方式，即由其他接合性质粒提供接合器。（3）顺式接合：和其他质粒整合在一起形成整合质粒。（4）逆向接合：有接合性质粒的供体菌通过接合向受体菌传递质粒的同时，获得了受体菌内的质粒。自然发生的接合见于：同菌种不同菌
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株间，不同菌种间，需氧菌和厌氧菌间，革兰阳性和阴性菌间，细菌和酵母间，细菌和植物间。后二者被称为跨域水平基因转移。 3.2.2、接合性转座子
一般长18～150kb，大多整合在细菌染色体上，可以自切割环化，自接合，整合到受体染色体。耐药相关接合性转座子对耐药基因播散很重要，尤其是在革兰阳性菌和拟杆菌。如tetM、tetQ、ermF、ermG基因的播散。 3.2.3、NBU
一般长10～12kb，可通过位点特异性重组整合在染色体上，由接合性转座子通过反式接合完成移动。目前发现的NBU 多数无内容，部分携带耐药基因，可见于拟杆菌属，大肠埃希菌。 3.2.4整合子
含有两部分结构：（1）基因盒：含有一个开放阅读框架的非自主复制性DNA 片段，一般整合到整合子内；（2）整合子：含有整合酶基因、启动子、基因盒整合位点的DNA 片段。整合子是一种特殊的转座子，可以通过位点特异性重组完成移动。
3.2.5、抗生素可以作为信息素
诱导表达和接合，诱导表达如阴沟肠杆菌中ampC 基因表达；目前发现抗生素可以诱导质粒接合、接合性转座子接合、转座，甚至该质粒或转座子携带相应抗生素耐药基因。 3.2.6、转化
自然转化见于：链球菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、莫拉菌属、不动杆菌属、假单胞菌属等9个菌属，在耐药中扮演的角色相对较轻。 3.2.7、转导
就耐药而言，目前尚未发现自然存在的通过转导完成的播散。综上可见：（1） 质粒、接合性转座子、转化导致耐药基因在不同菌株间移动；（2）转座子导致耐
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