中药复方药理学研究

中药复方药理学研究

08中药2班 朱莉莉 08311117

中药复方显示了传统医药防病治病的特色，是中医药的精髓所在，其君臣佐使等独特配伍规律及效用已为数千年临床实践所证明。用现代科学技术研究中药、发展中药，毫无疑问必须着眼于中药复方的研究。但是中药复方是一个高度复杂的化学物质体系，其复杂性不仅表现在组成方剂的化学组分的复杂性及各组分相互关系的复杂性，也体现在方剂与人体相互关系的复杂性[1].中医关于方剂的配伍有高度的科学性, 中药复方蕴涵了中医理论丰富、深刻而复杂的科学内涵, 中药复方药理学研究是当今生命科学研究领域最为复杂、难度最大和最具有挑战

[ 2]

性的研究之一。

20世纪 70年代以后, 由于人类疾病谱的变化、化学药物不良反应大及其开发难度越来越大,植物药重新受到世界各国人们的关注[3]。虽然中国在世界?? 复方类天然药领域具有综合优势, 但是中国在世界植物药领域并不处于优势地位, 而是亚洲的日本、欧洲的德国为代表处于领先地位[4]。我国作为传统医药大国, 中药出口国际市场份额一直在 5%左右, 和我国的地位极不相称[5]。日、德等国之所以拥有较大的市场份额, 就是在现代化方面走到了我国的前面。加强中药复方药理学研究对中药现代化及中药新药开发具有十分重要的意义。

一.中药复方研究现状

复方说到底是一个药物间相互影响的问题, 也即药物与机体、 药物与药物间的相互影响问题。一个复方从根本上讲可能是数种甚至数十种非衡定的活性成分及其与机体间的极其复杂的相互影响而体现于疗效、副作用的问题。更进一步说, 一个单味中药的作用实质上也可能包括 \复方 \问题。复方是中医用药的特点, 但不一定现有所有复方或方剂都是中医用药的绝对优势。但复方却是中医用药的现状,而复方用药从原则上讲是完全符合人、病、药物间的复杂关系的, 因此不得不应当对中医复方用药进行严格、仔细的系统性研究, 其研究的要点是复方之对于单味或单成分的疗效优势如何, 即其关键是在于如何去研究与判断复方在中医用药中的价值, 并务必给出一个清晰、确切和可重复的结论。简而言之,复方研究的基础是“单方”, 单方研究的基础是其所含主要药效物质, 一个单方可以有多种药效成分, 一个复方的药效成分更多,这更多的药效成分间又存在种类与比例问题, ……。。可见, 十分显然的是中医复方用药的研究是一个难度极大的工作, 它涉及中医理论问题与思路问题, 涉及方法学问题, 特别是涉及生命科学这一特殊科学的非线性复杂体系问题; 据此, 还是十分显然的是, 我们需要探索、 需要工作积累、 需要循序渐进。要想在中医复方研究中近期得出十分完善的结果, 得出为当代医学所无诟病的 \科学数据 \且具有严谨的可重复性, 看来的确需要时间。近廿年来我国中药复方的研究为此付出了大量的精力,虽然缓慢但却一步步在前进着 关于中医复方研究的路显然应走下去。作为复方用药无论从疾病过程、 从药物作用、 从社会与当伦理需要看其原则都是毫无疑虑的, 问题在于近年突然出现了一种把复方研究问题简单化的倾向, 试图通过几个甚至某个方剂的研究就能解决问题, 就能阐明中医成方原理与配伍规律;或通过一、 两个什么 \设计 \就可以研制出 \最优处方 \。另一方面, 与其相对的又出现了一种几乎是站在科学主义立场上的对中医复方研究的求全责备,并由此导出一些

为达此说教的非科学做法与要求, 脱离科学进步的渐进性与连续性, 脱离客观科技与物质条件的局限而一昧求全。退一万步讲, 如果不是无视于真实的客观现实而只要求数字的合理, 其结果将无异于拨苗助长。于此我们要想说的是, 既然复方研究的难度极大, 那么我们更应该清晰思考, 精心设计, 仔细操作,一步步前进; 应当首先确定在现阶段的经济、 技术条件和可能取得的结果循序渐近既要求取得可靠的数据,又反对将科学问题庸俗化。作为复方研究,首先要搞清楚单味药物的研究,有一点是十分明确的, 作为中药,多数中药还未能将其具有着临床效果的良好发现而过早地将其纳入复方用药,以致其基本药效尚未展现而不得不从多方面去从复方中体现,这不能不是一个中药中的遗憾,也就是说,除了药物间的相互影响而外, 还得再从头来研究其基本作用,然后搞清楚药物间相互作用与影响问题。这个影响, 除了 \量 \而外,起码包括药物间的主要作用、 次要作用, 除了二个成分外,还有三个、 四个、 五个等的相互的作用。另一方面, 直接把复方看作 \单味药物 \从中剖析其单味药物的作用, 也是一个恰当的方法。当然也可以将复方分解为多个治法再进行研究。但不论如何,药物间相互影响必须有方法学上的突破,特别是三味药物以上的方法学突破。于今据说一个什么设计即可包揽,但如果真要出现非线性问题则将如何是好, 而复方中的非线问题基本上可认为是一个常见现象。另外, 不能不看到于今某些复方研究论文中反映出来的粗鄙、 浮燥与势利。可以设想, 如果不在中药复方研究中设立一种认真、严肃的研究以引导学术发展,如果不倡导现今已有的若干重要研究成果而任其 \自行 \发展,中药复方研究可能数十年后仍将难有全面的进展[6]。

二、复方的研究进展 1.整方研究

中医用药治病多采用复方形式。中药复方是依据严谨的中医药配伍理论而组成的，而非简单的单味药相加。所以复方的物质基础研究也应该体现整方的化学研究。复方的研究历来以拆方为主。整方研究却很少见。当然拆方研究也有其价 值，因为单味药的化学成分有相当一部分在复方中并未变化，所以对单味药的研究可以在一定程度上窥探复方的化学组成，也有避繁就简之方便。拆方的思想方法是在近代还原论方法的影响下形成的。复方的研究可以有拆方的思路，但也应体现系统的思想。复方由单味药组成，从功效上讲，其不是相加关系，而是相乘的。复方中除了质的变化，量的变化也是较常见的，如皂甙类，黏液质类成分的助溶、增溶作用，成分反应造成溶解度增加的现象等。量的变化是很重要的。实际上，宏观上药味不变，仅仅药量的变化就可能成了功效不同的另一方，左金丸和反左金丸[7]。就是很好的方证。现代药理实验也肯定了量效关系的密切性。所以复方研究如果脱离了整体思想，将不够完整。虽然整方研究的难度较大，但如果在现代科技的各种材料、技术，尤其是药理的配合下，并不是无法进行的。 2.合理使用动物模型

药物的药理学研究离不开动物模型,选择和使用恰当的动物模型是科学和客观阐述药物药理作用的重要前提。化学药物的药理学研究往往是针对其某种或几种特定的药效进行的,因此在选择、制备和使用动物模型主要是针对其要观察的药效或药理作用机制而确定的。与化学药物不同, 中药复方是对证治疗, 其治病原理是立足于整体,通过复方中所含各单味药的相互协调和补充而发挥调整阴阳,气血,虚实,的平衡以纠正盛衰, 其药效是方中所含多种药效成分通过多种途径和作用环节而产生的综合效应。鉴于中药复方药理学作用的特点, 因此, 在选择和

使用动物模型时应有整体观念, 针对中药复方的主效应,从多个相关的病理生理学角度选择和制备动物模型。中医动物模型的研究已经经过近 40年的发展,逐渐成熟, 并步入正轨。肾虚模型是建立最早的中医动物模型,脾虚模型研究工作量 (文献量 )居第一位, 血瘀证模型是造模方法最多的证候模型, 目前国内外有关中医动物模型实验的文献有数百篇, 证候百余种, 覆盖面包括八纲、 脏腑、 气血津液、六经、卫气营血辨证等 [8]。在中药复方研究中广泛使用了许多证的动物模型, 如肾上腺糖皮质激素处理动物作为肾虚模型、 甲状腺和利血平处理作 为阴虚模型、 大黄处理作为脾虚模型等 [ 9],实践证明这些模型具有一定的价值, 为中药复方药理作用和作用机制的研究开辟了新的途径。但由于目前关于证的生物学本质尚不清楚,这些模型还存在相当的局限性, 还需要深入进行证候动物模型的规范化研究。

3.加强药理研究以及与药代动力学相结合

药理研究是复方研究的关键，从大复方地简化到单味药化学成分的研究，都离不开药理筛选。有一个简便有效的药理模型，将大大加快有效化学成分及有效部位群等[10]。的研究。实践中许多药理模型只求症状相似而不顾病因、病机，导致许多药物经药理实验证明很有效，在临床上却表现不出来。需要建立符合中医药理论的现代药理模型，来有效地指导中药有效成分的研究。对此，我们可以创建中药药效物质作用机理研究的新方法和通用技术，促进中药药理学研究由整体、器官水平为主导，向以细胞、分子水平为主导的历史性转变。以求解决“证”的问题，找到建立合“证”模型的途径.也就是说我们进行复方药理研究时要建立合证模型，遵循中医辨证原则。中药复方药物动力学是在中医药理论的指导下借助于动力学原理，研究中药复方中活性成分在体内吸收、分布、代谢和

排泄(ADME)的动态变化规律及其体内时量一时效关系，并用数学模型及药动学参数加以定量描述的一门边缘学科。近年来，中药复方药动学的研究方法主要有体内药物浓度法和生物效应法。根据中药体内代谢的特点和不同研究的目的，有研究学者在化学药物动力学理论的基础上结合中医药理论，提出了适于中药研究的学说和理论，如证治药动学、中药胃肠药动学、中药指纹图谱药动学以及药动学与药效学(PK．PD)结合等[11]。

4.模糊数学、聚类分析、数据挖掘及计算机的应用

中医的理论方药如果用“模糊”一词来描述可能比较恰当，所以研究的方法有其特殊性，不同于现代西医药的思路。留意一点就会发现古老的中医药本草中蕴含着丰富的现代科学胚胎，尤其是数学思想。如张仲景的《伤寒论》就具体地体现了数学中的集合论思想[12]。聚类分析正是一种建立分类的多元统计分析方法。其能够将一批样本(或变茸)数据根据其诸多特征，按照在性质上的亲疏程度在没有先验知识的情况下进行自动分类。产生多个分类结果。聚类分析能够使大馈数据根据自身特点分类，便于理解研究[13]。利用数据挖掘手段，可以从传统中药复方、验方入手，挖掘出蕴含在其中的一些规律性知识。[14]。计算机的强大功能已使我们有条件或更容易地发现复方的配伍规律，这对进一步继承和发扬中医药学很有帮助。用模糊数学和聚类分析的方法来研究中医药复方的文献已越来越多，也很有成效，这些工作还要继续很好的做下去。 5.与物质基础研究相结合开展中药复方药理学研究

中药有效成分, 特别是中药复方有效成分的研究,是我国目前颇受重视的研究课题。至今, 关于什么是中药有效成分的认识很不一致。一种认为除蛋白质及大分子鞣质、树脂、重金属离子、草酸等小分子外都是、有效成分，所谓全成分

论 或多成分论[15];另一种观点则认为真正的有效成分是有限和少数的,并提出真正吸收入血后的成分才真正起治疗作用[16]。面对这一问题, 开展中药复方药理学研究有数种研究策略。一是回避这个难题。认为中药血清成分定性定量没必要进行, 或难以进行,因为中药的化学成分太繁杂, 不清楚, 不能代表母方的效应。故采用非血药浓度法研究方剂药动学[17]。另外,国内外的一些学者在研究中药或天然药物时,仅研究中药提取物的生物活性;血清药理学 的研究方法只是观察服用中药后含药血清的离体药效[18]。这种研究方法在阐明中药的药效物质基础方面没有直接推动作用, 但能说明药效的机理, 为阐明中药的药效物质提供药效学方面的数据。二是以提取单体的效应与原方的活性相似来判定该单体引起了母方的效应。一般先分离提出单味中药中的活性成分(单体) ,再研究单体的活性, 并与母方比较, 根据二者活性的一致性或相似性进行推测, 该单体诱导了母方的效应。这一研究方法并未证明分离提出的单体随母方口服进入了血清。但这种研究方法能阐明中药中存在哪些化学成分,各种成分有什么生物活性, 确证中药的药效,为阐明中药药效物质基础提供重要的线索和数据。三是对中药进入体内的化学成分进行定性定量研究,认识中药进入血清的化学成分.中药体内成分研究是阐明中药药效物质基础的基本方法, 优先开展方剂吸收入人体内的成分分析研究[19]。或者结合中药化学指纹图谱和中药生物指纹图谱, 考察中药胃肠动力学、 血清药化学等有效组分动态变化的主要过程,实现中药药效物质基础的现代化学、 药理学和分子生物学等多学科方法的表达[20]。

三．展望

中药复方的研究已逐步被人们重视。研究复方，除了阐明其药效作用的科学性外，还主要揭示药物间的配伍关系、组成规律、临床适用及复方药理。目前，中药复方的研究在广度上已经由观察单一指标、多个相关指标发展到观察多个系统、多个指标；深度上也由观察初始的整体药效，进而深入到对器官、细胞、哑细胞，甚至分子、基因水平的机制探讨。并初步取得了一些可喜成果。中药复方的研究经历了一个螺旋式辨证发展的过程。随着人们对中药作用机制认识的深入及新理论、新技术的出现．相信未来中药复方的研究会有重大的突破和飞跃，所取得的结果终将可以揭示中药作用原理, 有效地提高中医临床疗效,指导现代中药新药的研制,加速中药现代化进程。

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